Metiltransferasas adquiridas del ARNr 16S de resistencia a aminoglucósidosmecanismo de acción, coste biológico e interferencia con metilaciones intrínsecas

Resumen

El descubrimiento de la penicilina en 1928 por Alexander Fleming supuso el inicio de una nueva era en la medicina. Gracias a los antibióticos multitud de enfermedades bacterianas que eran evitablementecausa de muerte se convirtieron en curables. No obstante sin ser conscientes de sus consecuencias durante muchos años los antibióticos se han empleado de forma masiva tanto en medicina humana como en medicina veterinaria. Paralelamente las bacterias han demostrado una enorme capacidad para evolucionar y adaptarse a los mismos dando lugar a la disminución de su eficacia debido al desarrollo de mecanismos de resistencia frente a todos los antibióticos disponibles para uso clínico. Además gracias a los mecanismos de adquisición y transferencia de genes de las bacterias la emergencia y diseminación de dichos mecanismos de resistencia en bacterias patógenas ha sido estrepitosa. Todo ello, sumado a la escasez en el descubrimiento y síntesis de nuevos antibióticos en los últimos años ha dado lugar a que la resistencia a los antimicrobianos se haya convertido en uno de los retos más importantes en la medicina actual; acercándonos peligrosamente a la era post-antibiótica. Eribosoma bacteriano es diana de múltiples antibióticos que interaccionan con componentes cruciales del mismo interfiriendo así en la síntesis de proteínas. Entre las etapas de maduración del ribosoma caben destacar las múltiples modificaciones post-transcripcionales que se llevan a cabo en el ARNr y que confieren al ribosoma su conformación final. Estas modificaciones intrínsecas consisten principalmente en metilaciones o pseudouridilaciones que van a estar localizadas en regiones del ARNr con funciones esenciales que en ocasiones también son diana de antibióticos. En Escherichia coli los ARNrs que forman las diferentes subunidades han sido completamente mapeados y constan de 11 nucleótidos modificados en el ARNr 16S y 25 en el ARNr 23S. Muchas de estas modificaciones se conservan entre los diferentes microorganismos mientras que otras son específicas de ciertos grupos de bacterias o arqueas. La adición post-transcripcional de estas modificaciones se lleva a cabo mediante enzimas codificadas en el cromosoma que actúan de manera sincronizada. La agrupación de dichas metilaciones implica que exista un orden evolutivo de metilación para evitar tanto que las metilasas se obstaculicen entre sí como posibles efectos obstructivos estereoeléctricos inducidos por las propias metilaciones.Los aminoglucósidos son antibióticos que tienen como diana el ribosoma bacteriano y por tanto interfieren en la síntesis de proteínas. Presentan dos dianas de unión: la hélice 44 del ARNr 16S y la hélice 69 del ARNr 23S. Se trata de antibióticos sintetizados de forma natural por actinomicetos ambientales principalmente pertenecientes a los géneros Streptomyces spp. y Micromonospora spp. A su vez estos microorganismos productores de aminoglucósidos han desarrollado estrategias para protegerse de la acción de los aminoglucósidos que ellos mismos producen. Su estrategia consiste en modificar sus ribosomas mediante una metilación específica en la diana situada en el ARNr 16S confiriéndoles de esta manera altos niveles de resistencia a los aminoglucósidos.