Efecto del péptido intestinal vasoactivo sobre los linfocitos Th17 y su relación con otras subpoblaciones thimplicación en enfermedades autoinmunes-inflamatorias

Abstract

Las células T helper constituyen una población celular heterogénea en la que se incluyen diferentes tipos de células efectoras involucradas en la defensa frente a diversos agentes infecciosos. Una de estas subpoblaciones efectoras la constituyen los linfocitos T helper 17, la cual se ha relacionado con los procesos inflamatorios desencadenados en una gran variedad de patologías inflamatorias y autoinmunes tales como la artritis reumatoide o AR, y la diabetes autoinmune o T1D. La AR es una enfermedad crónica que afecta fundamentalmente a las articulaciones, en las cuales se desarrolla una respuesta inflamatoria progresiva que causa el deterioro del cartílago y del hueso y finalmente conduce a la destrucción de la articulación. Por su parte, la T1D es una enfermedad autoinmune crónica de tipo metabólica caracterizada por la aparición de una respuesta inmune específica frente a las células beta pancreáticas que causa el desarrollo de insulitis y conduce finalmente al déficit de insulina. Las células T helper 17 participan en el desarrollo de las respuestas inflamatorias que se desencadenan en ambas enfermedades, por lo se han definido como una diana terapéutica. En relación al tratamiento de estas enfermedades, el péptido intestinal vasoactivo o VIP ha sido propuesto como un posible candidato terapéutico. Este péptido, abundantemente distribuido, es conocido por sus amplias acciones inmunomoduladoras en el sistema inmune, destacando su acción anti-inflamatoria. Entre sus múltiple dianas se encuentran los linfocitos T helper, sobre los cuales VIP ejerce una acción inmunomoduladora diferencial. Fundamentalmente se ha descrito que VIP inhibe las respuestas T helper 1 y promueve las respuestas T helper 2 y T reguladora. Sin embargo, su acción inmunomoduladora sobre la subpoblación Th17 está menos estudiada y los resultados observados hasta el momento son contradictorios. Nuestro estudio pretende analizar el efecto de VIP sobre las células T helper y especialmente sobre la subpoblación T helper 17, tanto sobre células murinas como humanas. Así mismo, abordamos tal análisis en condiciones de salud y en el ámbito de la inflamación y la autoinmunidad relacionada con ambas enfermedades. Los resultados de este trabajo muestran que VIP es capaz de inhibir las respuestas T helper 17 y T helper 1 y el balance entre T helper 1/ Thelper 2, así como de aumentar la respuesta T reguladora y los balances entre T helper 17 y T helper 1, T helper 2 y T helper 9, T reguladora y T helper 17 y T reguladora y T helper 1 sobre las células T helper murinas. Paralelamente, en el modelo experimental de diabetes autoinmune NOD, VIP inhibe la respuesta T helper 17 y el balance entre T helper 1 y T helper 2 a la vez que aumenta la respuesta T reguladora y los balances entre T helper 17 y T helper 1 y T reguladora y T helper 17. Por su parte, sobre el conjunto de linfocitos memoria Th humanos activados in vitro, VIP inhibe la respuesta T helper 17 y el fenotipo patogénico de los mismos. Estos efectos inhibitorios son igualmente observados sobre los linfocitos T helper activados in vitro procedentes de pacientes con AR temprana. Sin embargo, sobre las células T helper polarizadas in vitro hacia la subpoblación T helper 17, VIP induce una mayor respuesta T helper 17 y aumenta su fenotipo no patogénico, tanto en donantes sanos como en pacientes con AR temprana. En la misma línea, VIP promueve la diferenciación in vitro de los linfocitos T helper naïve humanos hacia la subpoblación T helper 17, sobre la cual mantiene su fenotipo no patogénico y disminuye su perfil T helper 17/1. Por tanto, en su conjunto este trabajo muestra cómo VIP modula de forma diferencial las diferentes células Th y especialmente la subpoblación Th17. Dada la implicación de estas células en el desarrollo patológico de la T1D y la AR, el efecto inmunomodulador demostrado por VIP sobre las mismas, lo convierte en un candidato idóneo para el tratamiento de estas patologías.