Nuevos mediadores de las acciones de p38alfa MAPK en la supervivencia y la migración-invasión celularinteracción con C3G

Resumen

Las p38 MAPKs regulan numerosas funciones celulares como la respuesta frente al estrés oxidativo, la migración e invasión celular. p38alfa es la isoforma más ubicua y de mayor expresión. C3G es GEF de Rap-1 y R-Ras. Regula diferentes funciones celulares como la apoptosis, adhesión y migración. Recientemente hemos identificado una interacción funcional entre C3G y p38alfa en la regulación de la apoptosis y la adhesión celular. La Fibulina 3 es una proteína de matriz extracelular cuya expresión está alterada en varios tipos de cáncer, siendo importante en migración e invasión y progresión tumoral, aunque su papel es dual y dependiente del tipo de tumor.OBJETIVOS: (i) Caracterización del papel de p38alfa MAPK en la regulación de la supervivencia celular en respuesta al estrés oxidativo y la posible implicación de la ruta Akt/mTORC1/p70S6K. (ii) Identificación de los mecanismos implicados en la regulación de la expresión de fibulina 3 por p38alfa y su papel como mediador de las acciones de p38alfa en la migración/invasión celular. (iii) Estudio del papel que juega la ruta C3G/p38alfa en la regulación de la migración e invasión celular. RESULTADOS: (i) p38alfa protege frente a la muerte inducida por H2O2 mediante la expresión de enzimas antioxidantes: SOD-1, SOD-2 y catalasa. Además, p38alfa regula positivamente la activación de la ruta mTORC1/p70S6K en respuesta a H2O2 por un mecanismo independiente de Akt. (ii) p38alfa, p38gamma y p38delta reprimen la expresión de fibulina 3, siendo p38alfa la que ejerce un efecto mayor. p38alfa inhibe la expresión de fibulina 3 a través de la hipermetilación de secuencias reguladoras mediada por el aumento de la metilasa DNMT3A. La Fibulina 3 inhibe la migración e invasión celular por un mecanismo dependiente de la inhibición de p38alfa/beta. (iii) C3G regula negativamente la migración e invasión celular a través de la inhibición de la actividad de p38alfa MAPK, por un mecanismo independiente de Rap-1, en el que participarían MMP2/9. DISCUSIÓN: (i) Nuestros datos demuestran que p38alfa, de acuerdo con otras publicaciones, regula la supervivencia celular en respuesta al estrés oxidativo. No obstante, aquí describimos por primera vez que lo regula a través del aumento de la transcripción de SOD2 por un mecanismo dependiente de ATF-2. Asimismo, aumenta la expresión de SOD1 y catalasa. Además, aunque encontramos disminuida la activación de Akt y aumentada la p70S6K, dichas rutas no son responsables de la mayor supervivencia que presentan las células con p38alfa. (ii) Hemos descrito por primera vez que p38alfa regula negativamente la expresión de fibulina 3 a través de la metilación de secuencias reguladoras del gen. Esta menor expresión de fibulina 3 promueve los procesos de migración/invasión celular. Por tanto, la Fibulina 3, sería un nuevo mediador de p38alfa. Dado que la expresión de fibulina 3 está desregulada en algunos tumores, desempeñando un papel dual y que en ciertos tumores el silenciamiento de fibulina 3 se correlaciona con un aumento en la metilación de su promotor, p38 podría regular su expresión en tumores. (iii) Por último, describimos que C3G inhibe la migración e invasión celular en MEFs a través de la regulación negativa de p38alfa. Esto implica un nuevo mecanismo de acción de C3G para inhibir dichos procesos, distinto a los descritos en la literatura.CONCLUSIÓN FINAL: p38alfa protege de la muerte inducida por estrés oxidativo a través de la regulación positiva de enzimas antioxidantes. Además, p38alfa promueve la migración e invasión celular por un mecanismo que implica la regulación negativa de fibulina 3, a través de metilación de secuencias reguladoras de su gen. Por último, C3G inhibe la migración e invasión celular a través de la regulación negativa de la actividad de p38alfa.