Oportunidades terapéuticas más allá del cartílago en la artrosis de rodillauna perspectiva fisiopatológica

  1. Villalvilla García, Amanda
Dirigida por:
  1. Gabriel Herrero-Beaumont Cuenca Director/a
  2. Raquel Largo Carazo Director/a
  3. Rodolfo Gómez Bahamonde Director/a

Universidad de defensa: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 05 de noviembre de 2014

Tribunal:
  1. Rosa Pérez Gomáriz Presidenta
  2. Benjamín Fernández Gutiérrez Secretario
  3. Jose Luis Andreu Sánchez Vocal
  4. Joaquín Arenas Barbero Vocal
  5. Leocadio Rodríguez Mañas Vocal

Tipo: Tesis

Teseo: 117983 DIALNET

Resumen

La artrosis OA es la enfermedad articular más común y una de las principales causas de dolor e incapacidad física en personas de avanzada edad. Pese a su elevada prevalencia, su etiopatogenia no es bien conocida y no existen estrategias terapéuticas eficaces, ya que los tratamientos existentes están dirigidos a controlar los síntomas de la enfermedad, no a modificar su curso natural. A pesar de caracterizarse por una degeneración progresiva del cartílago articular, en la OA también aparecen afectados otros tejidos de la articulación como el hueso subcondral y la membrana sinovial. Por ello, su estudio debe ser abordado desde los diferentes tejidos que la forman.En esta tesis hemos buscado, desde una aproximación fisiopatológica, potenciales dianas terapéuticas que pudieran ralentizar, o incluso revertir, la evolución de la enfermedad. Para ello, hemos investigado los factores etiopatogénicos que hemos considerado más relevantes en la OA el déficit estrogénico y las consecuencias mecánicas y metabólicas de la obesidad.Hemos encontrado que el cartílago articular no es capaz de expresar la enzima aromatasa, y por tanto de sintetizar estrógenos a nivel local, de manera relevante durante la menopausia. Además, el cultivo de los condrocitos modifica el metabolismo estrogénico de estas células, induciendo la expresión de esta enzima. Por tanto, el cartílago articular parece actuar meramente como un receptor de estas hormonas, y la modulación del metabolismo estrogénico en este tejido sería efectiva mediante el uso de moduladores selectivos de receptores de estrógenos o terapia sustitutiva con estrógenos, pero no a nivel de fármacos reguladores de la actividad de la aromatasa.En cuanto al efecto de la obesidad y las alteraciones de la carga mecánica en la progresión de la OA, hemos estudiado la modulación de la lipocalina 2 LCN en osteoblastos OB y en la comunicación entre el hueso subcondral y el cartílago. La expresión de esta adipoquina mecano-sensible es reducida durante la diferenciación osteoblástica, y se incrementa en presencia de factores pro inflamatorios y catabólicos en los OB, mientras que factores anabólicos como TGFbeta e IGF1, relacionados con la esclerosis subcondral en la OA, reducen esta inducción de la expresión de la LCN2. La LCN2 podría ser un mediador relevante en la relación osteocondral durante la OA, siendo deletérea para los OB y favoreciendo procesos catabólicos en el cartílago.Por otro lado, en esta tesis se han estudiado dos compuestos, la PTH 1 3] y el 6 shogaol, el componente del jengibre con mayor actividad anti-inflamatoria, buscando profundizar en sus mecanismos de acción y detectar potenciales efectos sobre distintos tejidos articulares afectados en la OA.La administración intermitente de la PTH[1 34] presenta un efecto beneficioso sobre la sinovitis crónica de un modelo de conejo de OA agravada por osteoporosis, reduciendo el componente inflamatorio, catabólico y fibrótico de la membrana sinovial. Puesto que ha sido descrito que este tratamiento mejora la estructura ósea y del cartílago, la utilización de la PTH[1 34] podría ser una aproximación terapéutica para la OA, actuando sobre el daño a los tres tejidos implicados en la enfermedad.Finalmente, hemos determinado que el 6 shogaol presenta propiedades anti-inflamatorias, por bloqueo de la señalización del TLR4, así como anti-catabólicas, por inhibición de las actividades MMP y catepsina K, en condrocitos. Esto le convierte en un agente con potenciales propiedades anti OA, que podría ser efectivo para detener la degradación del cartílago pero también el elevado remodelado óseo en el hueso subcondral que ocurre durante la OA.De esta forma, este trabajo profundiza en el conocimiento sobre vías fisiopatogénicas implicadas en la evolución de la OA como son el déficit estrogénico y la obesidad, a la vez que aporta información sobre agentes terapéuticos con potencial efecto sobre varios de los tejidos que contribuyen a esta patología.