Papel de las isomorfas de endoglina en el linaje mieloide

Resumen

Endoglina es una glicoproteína de membrana con un papel crucial en el remodelado vascular y la angiogénesis. Habiéndose descrito su función e implicaciones fisiopatológicas principalmente en el ámbito de la célula endotelial, su papel en el linaje mieloide, donde también se expresa, está todavía por elucidar. En la presente memoria se aborda el estudio de las dos isoformas de endoglina en la línea promonocítica U937, mediante análisis proteómico SILAC. Al analizar las proteínas alteradas debido a la acción de las isoformas de endoglina, se ha identificado a la isoforma corta de endoglina (EngS) como un marcador de senescencia en macrófagos, observándose alteraciones en adhesión, supervivencia, proliferación o acumulación de especies reactivas de oxígeno. Los análisis in vivo e in vitro realizados, confirman la validez del desequilibrio entre la expresión de la isoforma corta frente a la mayoritaria (isoforma larga, EngL) como un marcador del estado envejecido en estas células. Además, se ha observado una polarización preferencial de los transfectantes de endoglina corta hacia el fenotipo macrofágico anti-inflamatorio-M2 y una peor respuesta generalizada a estímulos pro-inflamatorios-M1. Este comportamiento se puede englobar dentro del deterioro en la respuesta inmune innata asociada a la inmunosenescencia. Por otra parte se ha analizado el perfil liberación de una tercera forma de endoglina, la endoglina soluble. Se ha identificado por primera vez esta forma soluble de endoglina como un marcador de polarización de macrófagos M1. Además se ha descrito un nuevo mecanismo proteolítico de liberación de endoglina de membrana por medio de la metaloproteasa de macrófagos MMP12. Se ha establecido por tanto una relación directa entre endoglina soluble y MMP12 como marcadores de respuesta inflamatoria en macrófagos, un hallazgo que está apoyado por el hecho de que ambos factores solubles están aumentados en enfermedades que tienen asociado un proceso inflamatorio.