Nanotubos de carbono marcados magnéticamente como agentes de contraste para imagen por resonancia magnética

Resumen

En esta tesis doctoral se ha diseñado y preparado una nueva generación de ACs con propiedades magnéticas anisotrópicas basada en nanotubos de carbono (CNTs) y complejos de Gd(III) derivados de DOTA mono amida. Se ha estudiado mediante modelización molecular la naturaleza de las interacciones entre CNTs y derivados de pireno. Se han calculado los coeficientes de difusión del agua en presencia de CNTs mediante dinámica molecular con métodos ¿all-atoms¿ y métodos ¿coarse grained¿. Se han preparado y caracterizado nanotubos de carbono de longitud controlada. Se ha investigado la fragmentación de SWCNTs y MWCNTs mediante procedimientos oxidativos en condiciones ácidas y por ultrasonidos con sonicador de punta. Se han caracterizado las propiedades físico-químicas de CNTs por métodos de fluorescencia, microscopía electrónica de transmisión (TEM), análisis termogravimétrícos (TGA), espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier (FT-IR), espectroscopia fotoelectrónica de Rayos X (XPS), fluorescencia de Rayos X por Reflexión Total (TXRF), microscopía de Fuerza Atómica (AFM), espectroscopia Raman y mediante un dispositivo superconductor de interferencia cuántica (SQUID). Se ha valorado la citotoxicidad mediante procedimientos de biorreducción de MTT (Metil Tiazol Tetrazolio) y liberación de LDH (Lactato Deshidrogenasa). Se han preparado y caracterizado, por los métodos físico-químicos indicados anteriormente, los aductos formados por interacciones p-p entre los CNTs fragmentados y los derivados de nitro y aminopireno. Para la funcionalización de los CNTs a través de formación de aductos por interacciones p-p se han diseñado y sintetizado ligandos basados en la estructura de DOTA mono amida con una unidad de pireno que difieren en la naturaleza del espaciador entre la molécula de pireno y la jaula de coordinación del metal paramagnético. Los parámetros involucrados en el diseño de las moléculas, para mejorar el posible agente de contraste multimodal han sido: favorecer la solubilidad en agua; aumentar las interacciones p-p¿entre sonda paramagnética y superficie del nanotubo de carbono; incrementar la relajatividad del sistema. Con este propósito se han desarrollado cuatro estructuras diferentes: DOTAmaEtilendiminaPireno, DOTAmaEtilendiaminaPegPireno que confiere más solubilidad al aducto gracias a la presencia de los oxígenos en de la cadena pegilada, DOTAmaBencenoPireno que lleva un anillo bencénico unido al pireno por acoplamiento de Suzuki y BisDOTAmaPireno con dos unidades de complejo de Gd(III). Se han obtenido los complejos de Gd(III) y de La(III) de los derivado DOTAmaEtilendiminaPireno y DOTAmaEtilendiaminaPegPireno. Se han caracterizado por RMN, FT-IR, espectroscopia de Masas, se ha estudiado la fluorescencia de los compuestos obtenidos que muestran el perfil típico de pireno en disolventes polares y se han registrado los perfiles relaxométricos: las curvas NMRD muestran como los complejos de Gd(III) obtenidos tienen unos valores de relajatividad comparables a derivados de DOTAma con características similares. Se han sintetizado los aductos con MWCNTs oxidados y cortados por ultrasonidos de los derivados DOTAmaEtilendiaminaPireno y DOTAmaEtilendiaminaPegPireno, solubles en agua. Se han caracterizado por FT-IR; TGA; TXRF, se han estudiado sus propiedades de fluorescencia donde se han observado los mismos perfiles de fluorescencia de los complejos obtenidos. Los perfiles relaxométricos revelan como los aductos obtenidos tienen valores de relajatividad superiores a los complejos en disolución, como cabía esperar. El aumento relativo de relajatividad transversal es mayor con respecto a la longitudinal.