Determinantes moleculares de la modulación farmacológica de los canales cardiacos humanos que generan la corriente Iĸ₁

Resumen

La corriente de salida de K con rectificación interna (IK1) es responsable de la repolarización del potencial de acción cardiaco y el mantenimiento del potencial de reposo en células cardiacas. La densidad de la IK1 es 6 veces mayor en tejido ventricular que en auricular, diferencia que se atribuye a una mayor expresión de canales Kir2.1 en tejido ventricular, frente a una expresión uniforme de canales Kir2.1, Kir2.2 y Kir2.3 en tejido auricular. La fibrilación es una actividad eléctrica rápida y turbulenta que da lugar a la perdida de función contráctil por parte del miocardio. Se ha descrito que el aumento en la amplitud de IK1 provoca un aumento en la frecuencia y la estabilidad de los rotores que generan la fibrilación. El aumento en la expresión de los canales Kir2.1 observado en fibrilación auricular se ha identificado como una de las causas del limitado éxito del tratamiento con fármacos antiarrítmicos tipo Ic (flecainida y propafenona). Se estudiaron los efectos de la flecainida y la propafenona mediante patch-clamp en diversas configuraciones para analizar el efecto de estos fármacos sobre las corrientes generadas por los canales Kir2.1, Kir2.2 y Kir2.3 y se identificaron los sitios de unión de estos fármacos mediante el análisis por docking ciego combinado con mutagénesis dirigida. En la presente Tesis Doctoral se ha demostrado que la flecainida aumenta IKir2.1 por dos mecanismos simultáneos, a) favoreciendo la interacción del PIP2 con el canal y b) disminuyendo la afinidad de las poliaminas por el mismo lo que disminuye la rectificación interna de la corriente. Estos efectos son producidos alostéricamente como consecuencia de la unión a la Cys311 localizada en el dominio citoplasmático de los canales Kir2.1 que no está presente en los canales Kir2.2 y Kir2.3 lo que justifica la selectividad de su efecto. Por otra parte, la propafenona inhibe la corriente generada por las tres isoformas de Kir2 humanas cardíacas mediante un novedoso mecanismo que no ha sido descrito antes para ningún otro fármaco. Este mecanismo consiste en la unión alostérica de la propafenona al dominio citoplasmático, que disminuye la carga negativa total que perciben los iones K y las poliaminas, lo que promueve la aparición de subniveles de conductancia y disminuye la afinidad del canal por el PIP2.