Estudio de la función telomérica y de moléculas relacionadas con invasión en tumores gástricos con y sin inestabilidad en microsatélites

Resum

El cáncer de estómago es uno de los tipos tumorales con mayor incidencia a nivel mundial, y el tercero en número de muertes por cáncer. A nivel molecular, las principales vías carcinogénicas implicadas en el desarrollo del cáncer gástrico, la vía supresora y la vía del fenotipo mutador, dan lugar al desarrollo de tumores con distintas características clínicopatológicas que confieren un pronóstico clínico diferente a los pacientes afectados. Nuestro estudio fue realizado en una población de pacientes afectados de cáncer de estómago, que fueron clasificados según su inestabilidad en microsatélites. Los pacientes con tumores de alta inestabilidad en microsatélites mostraban un perfil clínicopatológico específico y un mejor pronóstico clínico que el grupo de pacientes con tumores de baja inestabilidad en microsatélites o estables. Por otro lado, la inestabilidad genómica generada en las células, debido al acortamiento critico de los telómeros, es una de las principales causas del desarrollo de un tumor. El estudio de la función telomérica en los tumores gástricos muestra que existe un acortamiento telomérico con respecto al tejido no tumoral del propio paciente, más acusado en los primeros estadios tumorales, pero que se va reduciendo progresivamente a medida que el tumor crece, debido a la reactivación de la enzima telomerasa. Se observó también que la presencia en los tejidos tumorales de telómeros de longitudes críticas confería un significativo peor pronóstico clínico a los pacientes. El estudio de la función telomérica en los tumores con alta inestabilidad en microsatélites reveló mayor acortamiento telomérico en este tipo de tumores, y que la reactivación de la telomerasa se producía en la totalidad de los casos. Además, el estudio de expresión reveló que la disminución de la expresión de TRF1 y TRF2 era mucho más acusada en el caso de los tumores de alta inestabilidad en microsatélites, y los niveles de ARN telomérico ,TERRA, significativamente inferiores que en los tumores gástricos con alta inestabilidad en microsatélites. Por último, se realizó una aproximación al estudio del degradoma tumoral del cáncer gástrico mediante el análisis de 31 proteasas con importancia en invasión y metástasis tumoral. Los resultados obtenidos revelaron la existencia de un aumento de la expresión en los tumores gástricos, de 14 de las 31 proteasas analizadas, reflejando así su papel en la progresión del cáncer gástrico. Así mismo, un estudio comparativo de la expresión de estas proteasas en los tumores gástricos con inestabilidad en microsatélites respecto a los tumores gástricos con baja o nula inestabilidad demostró que en el primer caso, la expresión de 28 de las 31 proteasas analizadas se encontraba fuertemente disminuida y, de forma significativa en el caso de ADAM15, ADAM23, DHH, SHH, HTRA2 y TIMP2. Estos resultados las hacen firmes candidatas a ser consideradas dianas moleculares de futuras terapias destinadas a limitar la progresión del cáncer gástrico. La inestabilidad en secuencias microsatélite y la función telomérica pueden considerarse parámetros moleculares con utilidad clínica en la evaluación del pronóstico de pacientes afectados de cáncer gástrico. Concretamente, los pacientes con tumores gástricos con alto grado de inestabilidad en microsatélites muestran un mejor pronóstico clínico, y la presencia en los tumores de telómeros con longitudes críticas es indicativa de una evolución clínica desfavorable.