Validación de la enzima ICMT como una nueva diana terapéutica para el tratamiento del cáncer y la progeria

  1. Ortega Nogales, Francisco Jesús
Supervised by:
  1. María del Mar Martín-Fontecha Corrales Director
  2. Silvia Ortega Gutiérrez Director
  3. María Luz López Rodríguez Director

Defence university: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 07 July 2016

Committee:
  1. Aurelio García Csákÿ Chair
  2. María José Mancheño Real Secretary
  3. Alma Viso Beronda Committee member
  4. Juan J. Vaquero López Committee member
  5. José Antonio Romero Garrido Committee member
Department:
  1. Química Orgánica

Type: Thesis

Teseo: 122213 DIALNET lock_openDocta Complutense editor

Abstract

La superfamilia de proteínas CAAX se caracteriza por la presencia del tetrapéptido CAAX en su extremo carboxilo terminal, en el que “C” representa una cisteína, “A” corresponde a un aminoácido alifático, y “X” se refiere a cualquier aminoácido. Varias proteínas CAAX se encuentran implicadas en numerosas patologías que incluyen el cáncer1 y la progeria.2 De hecho, las proteínas Ras, las cuales se incluyen dentro de la superfamilia de proteínas CAAX, representan una de las superfamilias de oncoproteínas más importantes, encontrándose sobreexpresadas en un 30% de los procesos tumorales.3,4 Con respecto a la progeria (o síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford, HGPS), es la lámina A, otra proteína perteneciente a la familia CAAX, la principal responsable del desarrollo de los síntomas de esta enfermedad.5 Debido a la presencia del fragmento CAAX en el extremo carboxilo terminal de su estructura, estas proteínas requieren una serie de modificaciones post-traduccionales para alcanzar su forma biológicamente activa. Así, el procesamiento post-traduccional de Ras incluye la unión de un grupo farnesilo o geranilgeranilo a la cisteína del fragmento CAAX catalizada por las enzimas farnesiltransferasa (FTasa) o geranilgeraniltransferasa de tipo I (GGTasa I), respectivamente. A esta etapa de prenilación le sigue la proteólisis de los residuos AAX por la endoproteasa Ras converting enzyme 1 (Rce1) y la metilación final del grupo carboxilo expuesto por la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa (ICMT).6 Por otra parte, la prelámina A (precursora de lámina A) solo puede ser prenilada por la enzima FTasa, y no por GGTasa I, y la ruptura proteolítica puede ser mediada tanto por la enzima Rce1 como por la proteína zinc metalloprotease STE24 (ZMPSTE24). La carboximetilación es catalizada por la enzima ICMT y, adicionalmente, la prelámina A requiere una etapa final consistente en una segunda proteólisis regulada por la enzima ZMPSTE24...