Síndromes hereditarios de cáncer de mama familiarvariantes de significado clínico incierto y consejo genético

Abstract

El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario es el síndrome de predisposición hereditaria al cáncer más frecuente, con una incidencia estimada de 1-500 1-2500. Está caracterizado por la agregación familiar de múltiples casos de cáncer de mama y-o de ovario con un patrón de herencia autosómica dominante. El síndrome es genéticamente complejo y actualmente se explica mediante un modelo poligénico, según el cual variantes genéticas con distinto grado de penetrancia y de prevalencia en la población darían lugar a un fenotipo común, el riesgo a padecer cáncer de mama y-o de ovario.Debido a la alta prevalencia y penetrancia de sus alteraciones, los genes BRCA1 y BRCA2 se consideran los principales factores genéticos del síndrome y se han incorporado mediante el consejo genético a la práctica clínica. Variantes deletéreas en estos genes explican aprox. el 20por ciento de los casos que acuden a las unidades clínicas de cáncer familiar. Sin embargo un porcentaje variable comprendido entre el 5-20por cien de los casos dependiendo de la población,es portador de variantes de significado clínico desconocido en estos mismos genes, con frecuencia denominadas UVs(del inglés UnclassifiedVariants). Este hecho representa un reto para la aplicación del consejo genético.Se han descrito variantes deletéreas en genes adicionales que interaccionan con BRCA1-2 o están implicados en las mismas rutas moleculares que BRCA1-2, como por ejemplo RAD51C, PALB2, o BRIP1. Aunque, individualmente, variantes en estos genes explican un porcentaje muy bajo de casos, en total explicarían un porcentaje destacable pero difícil de estimar. Con el objetivo de mejorar el proceso de consejo genético, en esta tesis se han analizado diversos factores genéticos que contribuyen al síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario en población española. Por una parte, se ha analizado la relevancia clínica de UVs en el gen BRCA2 encontradas durante el proceso de consejo genético en el Hospital Clínico San Carlos. El estudio se ha llevado acabo mediante el análisis de alteraciones en el proceso de splicing. Por otra parte, en aquellas familias sin defectos detectables en los genes BRCA1 y BRCA2 tras el estudio de mutaciones puntuales, se han llevado a cabo estudios adicionales. En primer lugar se ha analizado el papel de los reordemientos genómicos en el locus BRCA2 en población española. Además, se ha analizado la presencia, en población española, de la variante patogénica intrónica c.6937más 594T G. Se ha analizado la posible contribución de genes adicionales al síndrome en población española. En concreto se han resecuenciado los genes SLX4 y RAD51D en aquellos casos no explicados por variantes en BRCA1-2.Los estudios llevados a cabo en esta tesis han permitido:1.Clasificar como variantes claramente patogénicas en el gen BRCA2 a c.7617mas1G mayor queA, c.682-2A mayor G y c.8954-5A mayor que G. 2. Identificar reordenamientos genómicos en el locus BRCA2en 7 de 813 familias española con síndromeHBOC previamente negativas para alteraciones genómicas (substituciones e inserciones/deleciones). 3.Describir una variante claramente inactivante de la proteína SLX4 (p.Glu1517) y un cambio de aminoácido (p.Arg372Trp) que presentó cosegregación con los casos de cáncer.4. Describir dos variantes claramente inactivantes de la proteína RAD51D, p.Arg231 y p.Val193Alafs4 y una probablemente inactivante, c.1A mayor queT p.Met1.Los estudios realizados en esta tesis demuestran la existencia de variantes genéticas causales previamente no detectadas tanto en los genes de susceptibilidad principales, BRCA1-2, como en genes adicionales. Este resultado sugiere que la introducción de nuevas técnicas en el cribado de variantes genéticas, la inclusión de nuevos genes y una mejora en las técnicas utilizadas para la clasificación de variantes, podrían producir una mejora en el consejo genético que se realiza actualmente en familias con el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario.