Evaluación del potencial terapéutico de derivados diterpénicos de tipo kaurano

Resumen

Los diterpenos son compuestos con gran potencial farmacologico. La apoptosis es un proceso de muerte celular programada con dos vias de activacion la extrinseca a través de caspasa 8 y la intrinseca o mitocondrial. Los compuestos capaces de regular dicho proceso resultan de gran valor en la terapia antitumoral. La apoptosis tambien favorece la eliminación de linfocitos T autorreactivos en las enfermedades autoinmunes y mecanismos como la disminucion de su proliferación o los cambios en el ciclo celular serian dianas terapeuticas en dichas enfermedades. El objetivo de la tesis ha sido la evaluacion de una serie 34 diterpenos kauranos (1-34) como agentes antitumorales e inmunomoduladores. Los diterpenos 12, 20, 21 y 23 mostraron significativa actividad proapoptotica, siendo el compuesto 12 el mas activo. La actividad inductora de apoptosis fue confirmada en celulas tumorales. Los compuestos no eran toxicos en celulas sanas. Los compuestos 12, 21 y 23 inducen apoptosis por activacion de caspasa 8 pudiendo también activar la via intrinseca. El diterpeno 20 actua a traves de la via mitocondrial.El tratamiento de las celulas con estos compuestos produjo un aumento de niveles de p53 y Bax, disminuyendo los niveles de proteinas antiapoptoticas. Los compuestos 12 y 20 inducian apoptosis en linfocitos T, mientras que los compuestos 20 y 23 con escasa toxicidad celular disminuyen la proliferacion celular provocando la parada del ciclo celular en la fase Go/G1, reduciendo el compuesto 20 los niveles de la citocina IL-2. Los estudios de relación estructura-actividad destacaron la presencia de un grupo alfa-beta insaturado en los compuestos activos que podria ser responsable de la actividad proapoptotica. Por tanto, los compuestos 12, 20, 21 y 23 muestran actividad proapoptotica con especificidad por celulas tumorales, lo que avala su potencial como agentes antitumorales. Adicionalmente los compuestos 21 y 23 muestran actividad inmunosupresora.