New molecular scaffolds for antineurodegenerative drug discovery

Zusammenfassung

Las principales conclusiones derivadas de esta tesis son las siguientes:1. Hemos desarrollado dos protocolos generales que resuelven un antiguo problema sintético relacionado con la funcionalización de esqueletos heterocíclicos. Estos métodos, además de su aplicación a los objetivos de esta tesis, permitirán la generación de quimiotecas de interés en muchas áreas de la química farmacéutica y el descubrimiento de fármacos. 2. Hemos descubierto un derivado de dicetopiperazina que presenta una buena capacidad de interferir el proceso de formación de fibrillas amiloides priónicas in vitro. Además, este compuesto es activo en ensayos celulares. 3. Algunos de los derivados bifuncionales portadores de anillos de carbazol han resultado ser más activos y menos tóxicos que GN8, un derivado antiprionicos de referencia. El estudio mecanístico de estos compuestos, ha demostrado que interaccionan selectivamente con la proteína prionica scrapie, lo que supone un cambio de mecanismo respecto al compuesto de referencia. 4. Hemos descubierto un derivado de estirilquinolina con utilidad potencial para el diagnóstico, tratamiento y monitorización de la respuesta a la terapia de enfermedades asociadas al plegamiento anómalo de proteínas. De entre una amplia quimioteca de estirilquinolinas, al menos 6 moléculas presentan una actividad antipriónica superior a la del compuesto de referencia, y algunos de estos compuestos continúan en estudio.5. Algunos derivados de 4-(poliamino)estirilquinolina muestran buena actividad como agentes anti-leishmania, y actúan por interferencia con el metabolismo mitochondrial del parásito. Se ha demostrado que la cadena de poliamina es crucial para esta actividad.6. Se ha logrado la preparación de nanopartículas magnéticas de oxido de hierro y del conjugado PEG-MSH, un péptido que actúa como ligando de un receptor sobreexpresado en células de melanoma. Esto permitirá en el futuro el estudio de nuevos agentes de distribución selectiva para el tratamiento del melanoma.