Caracterización de marcadores inmunológicos y de estrés oxidativo en el envejecimiento humano y en un modelo de Alzheimer en ratón

Resumen

La reestructuración que tiene lugar en el sistema inmunitario (SI) con la edad (inmunosenescencia) no sólo puede ser distinta entre sujetos de una misma edad cronológica, sino que puede reflejar y modificar la velocidad a la que el envejecimiento se produce. Así, se ha comprobado que la valoración de las funciones de las células inmunitarias (CI) sirve como marcador de salud, longevidad y edad biológica. El estrés oxidativo estaría en la base del deterioro funcional de esas células. Los leucocitos de los centenarios, por ejemplo, conservan un estado funcional y redox similar al que presentan los adultos. Y al contrario, el padecer una enfermedad podría provocar un deterioro acelerado del SI, y por lo tanto un envejecimiento prematuro.Existe una gran cantidad de resultados controvertidos en estudios sobre inmunosenescencia. Además, se hace necesaria la búsqueda de nuevos parámetros de función y estado redox del SI como marcadores de salud y edad biológica, así como la comprobación de si las CI de los nonagenarios (N) presentan las mismas características que los centenarios. Por otro lado, son casi inexistentes los trabajos sobre la influencia de los ritmos biológicos en la inmunosenescencia humana. El estudio, a nivel periférico, del estado funcional y redox de las CI de personas con EPOC y de ratones triple transgénicos para la enfermedad de Alzheimer (EA; 3xTgAD), podría detectar, además de un envejecimiento prematuro, nuevos marcadores de gravedad, inicio y progresión de esas patologías.Por todo ello, los objetivos planteados fueron: 1) Analizar la función, estado de inflamación y oxidación de las CI de sangre periférica de hombres y mujeres de 30-49, 50-59 y 60-79 años. 2) Estudiar los efectos de los ritmos circadianos y circanuales sobre las funciones de las CI, y el impacto del envejecimiento sobre los mismos. 3) Caracterizar la función de las CI, niveles de citoquinas (CQ) y de defensa antioxidante en diversas muestras en hombres y mujeres N. 4) Analizar los niveles de antioxidantes totales (TAC) plasmáticos en personas mayores de 65 años, y correlacionarlos con diversas características funcionales y patologías. 5) Analizar la función de las CI y niveles de defensa antioxidante en hombres con EPOC de grado moderado y severo. 6) Estudiar, longitudinalmente, los cambios en el estado funcional y redox de las CI peritoneales de ratones 3xTgAD, y relacionarlos con la longevidad.Los resultados obtenidos en la presente tesis indican que: 1) Con el envejecimiento las CI muestran un deterioro funcional, una desregulación en la liberación de CQ, así como un desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes por un aumento de los primeros. 2) A las 15:00h y en invierno existe un deterioro en la función de las CI, especialmente en linfocitos de personas mayores. 3) Los N conservan una función de las CI similar a la de los adultos, lo que acredita a dichas funciones como marcadores de edad biológica y longevidad. La evolución de las CQ difiere con la edad en función del contexto fisiológico en el que son obtenidas. Los monocitos y especialmente los neutrófilos parecen tener un papel clave en el ¿inflamm-aging¿. 4) La TAC parece un buen indicador de estrés oxidativo en situaciones fisiológicamente adversas, al menos en mujeres. 5) Las CI de los hombres con EPOC presentan un deterioro funcional y una elevada oxidación/inflamación, dependientes de la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere la presencia de un envejecimiento prematuro. 6) Los 3xTgAD muestran un deterioro prematuro de la función y estado redox de las CI, lo que es responsable, al menos en parte, de su menor esperanza de vida. La valoración del SI y el estrés oxidativo a nivel periférico, se propone como marcador del estadio preclínico y prodrómico, y de la progresión de la EA.