Estudio del receptor de serotonina 5-HT₁A en la epileptogénesis mediante micropept

Resumen

La epilepsia es una enfermedad neurológica crónica que se caracteriza por ataques epilépticos recurrentes. De entre todos los tipos de epilepsia, la epilepsia del lóbulo temporal es la más frecuente y la que mayor tasa de resistencia al tratamiento farmacológico presenta. Los mecanismos básicos celulares y moleculares de la epileptogénesis están sujetos a investigación. Hay evidencias que indican que la serotonina estaría implicada en el proceso de epileptogénesis. Esta tesis pretende analizar el proceso de epileptogénesis en tres modelos animales y el papel de la vía serotonérgica a través del receptor 5-HT1A en su desarrollo. El objetivo principal planteado ha sido investigar si el 18F-MPPF, un radiotrazador PET antagonista del receptor de serotonina 5-HT1A, es un biomarcador del proceso de epileptogénesis in vivo y la posible identificación de una nueva diana terapéutica para el control y tratamiento de esta enfermedad.En los tres modelos experimentales de epileptogénesis utilizados en este trabajo se ha observado un hipometabolismo en la imagen PET con 18F-FDG en los animales que desarrollaron crisis convulsivas generalizadas. En los modelos crónicos, este hipometabolismo se localizaba en la corteza, lo que sugiere cambios permanentes debidos a la epileptogénesis. Los animales sometidos a kindling químico con PTZ se pudieron diferenciar en dos subgrupos, dependiendo de si alcanzaban el estado de kindling o no. Los animales kindling positivo presentaban una menor actividad metabólica cerebral que los animales kindling negativo. Este hipometabolismo ya era visible tras las 5 primeras sesiones y, además, en este punto temporal, era significativo también respecto al grupo control. Esta diferencia temprana puede detectarse mucho antes que aparezcan cambios conductuales en el animal.En los 3 modelos empleados, la imagen PET con 18F-MPPF y los estudios autorradiográficos demuestran un aumento temprano en la densidad del receptor 5-HT1A en respuesta al estímulo epileptogénico. Estos resultados sugieren la participación del sistema serotonérgico en respuesta al insulto y podría interpretarse que la serotonina, a través del receptor 5-HT1A, tendría un efecto inicial de inhibición de la actividad epileptiforme, mientras que el mantenimiento del estimulo epileptogénico desencadenaría una respuesta tardía que favorecería el establecimiento de la epileptogénesis y el posterior desarrollo de crisis convulsivas.