Regulación de la activación de macrófagos alveolares por la proteína del surfactante pulmonar sp-a

Resumen

El sistema inmune innato en los alvéolos se caracteriza por una respuesta inmune humoral (colectinas pulmonares (SPA y SPD) entre otros) y celular, constituida principalmente por los macrófagos alveolares. Durante una infección, los macrófagos reconocen señales de alarma que inducen programas de activación especializados. La activación clásica (M1) de los macrófagos es inducida por IFNgamma y ligandos de TLR. Por otro lado, los macrófagos también adquieren un programa de activación alternativa en respuesta a IL4 (M2), importante para la respuesta inmune ante infecciones parasitarias y para la reparación tisular. La alteración del balance entre M1 y M2 podría estar asociada a enfermedades respiratorias ya que la persistencia de ambos fenotipos es perjudicial para el tejido. Los macrófagos alveolares se encuentran cubiertos por un fluido acuoso enriquecido en un material lipoproteico denominado surfactante pulmonar, que es esencial para mantener los alveolos abiertos al final de la exhalación. El surfactante pulmonar también participa en la defensa inmune innata del pulmón, especialmente debido a las proteínas SPA y SPD. El potencial efecto de los componentes del surfactante, y en concreto de la SPA, sobre la polarización de macrófagos alveolares no ha sido investigado en profundidad. Por tanto, esta tesis ha abordado los siguientes objetivos específicos, cada uno expuesto en uno de los tres capítulos experimentales: (1) Evaluar el efecto de la SPA en el fenotipo clásico de los macrófagos alveolares inducido por IFNgamma en presencia o ausencia de LPS; (2) Determinar el papel de la SPA en la activación alternativa y proliferación de macrófagos alveolares mediada por IL4 e investigar si la SPA podría ser un factor específico de tejido que regula la capacidad de los macrófagos de responder en mayor o menor media a IL4; y (3) Estudiar el mecanismo por el cual la SPA incrementa la proliferación y activación de macrófagos alveolares inducida por IL4. En el capítulo 1, los resultados indicaron que la SPA limita la activación clásica de macrófagos alveolares humanos y de rata inducida por IFNgamma, LPS o ambos. La acción de la SPA en macrófagos activados por IFNgamma y LPS se basa en su capacidad para atenuar ambos agentes inflamatorios. Los resultados de este capítulo demuestran, por vez primera, que la SPA se une al IFNgamma con alta afinidad, inhibiendo el reconocimiento de IFNgamma por su receptor en la superficie celular de macrófagos alveolares humanos. Por este mecanismo la SPA podría aumentar el umbral de activación de macrófagos alveolares, evitando una respuesta inflamatoria ante agentes inocuos presentes en el aire inalado o facilitando la resolución de una respuesta inflamatoria. En el capítulo 2 se describe que la SPA en el pulmón y la C1q en la cavidad peritoneal son factores específicos de tejido que actúan a través del receptor Myo18A para amplificar la activación y la proliferación de macrófagos residentes mediada por IL4. La utilización de un modelo de infección pulmonar por nematodos indica que la acción amplificadora de la SPA tiene consecuencias en la reparación del tejido dañado y en el control de la infección por el parásito. Por otra parte, la utilización de un modelo de diálisis peritoneal indica que la acción amplificadora de la C1q sobre la proliferación y activación alternativa de macrófagos peritoneales tiene consecuencias en la progresión de la fibrosis peritoneal inducida por diálisis peritoneal. Finalmente, en el capítulo 3 se demuestra que la SPA, a través de la unión al receptor Myo18A, activa PI3K y desencadena la fosforilación de Akt y PKCZ. Por un lado, la activación de Akt inducida por SP-A está implicada en la proliferación de los macrófagos. Por otro lado, la activación de PKCZ dependiente de SP-A está implicada en incrementar la fosforilación de STAT6 necesaria para la activación alternativa de macrófagos.