Estudio PET de la modulación farmacológica de modelos experimentales de crisis epilépticas

Resumen

Introducción: La epilepsia es un trastorno crónico cerebral que se caracteriza por la aparición de descargas eléctricas anormales, repentinas e imprevisibles denominadas crisis o ataques epilépticos. Estas crisis pueden provocar la pérdida de la consciencia, inducir alteraciones de la sensibilidad y del comportamiento o la aparición de convulsiones. La epilepsia del lóbulo temporal es la forma más común de epilepsia parcial en adultos, y por lo general presenta una alta proporción de resistencia al tratamiento farmacológico. El status epilepticus es una emergencia neurológica y médica asociada a una alta morbilidad y mortalidad. Aunque las investigaciones y el tratamiento actual de la epilepsia se han centrado fundamentalmente en la modulación de la actividad neurotransmisora excitatoria e inhibitoria, existen evidencias crecientes de la implicación de otros neurotransmisores en esta patología, incluyendo la serotonina y la dopamina. Objetivos: El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral ha sido explorar las alteraciones metabólicas mediante imagen PET, cambios comportamentales y neuroquímicos inducidos en el modelo de status epilepticus por administración de litio pilocarpina y de convulsiones agudas por 4aminopiridina en rata. A su vez, se estudió la eventual modificación de dichas alteraciones por la modulación farmacológica de la actividad serotonérgica y dopaminérgica. Resultados: Los animales con status epilepticus inducido por pilocarpina mostraron un hipometabolismo cerebral transitorio. Esta reducción del metabolismo fue revertido al administrar el ISRS fluoxetina y que fue acompañada de una disminución de marcadores de daño neuronal asociados a esta modelo de status epilepticus. La depleción de serotonina por administración de PCPA no mostró efectos ni sobre el hipometabolismo ni sobre el daño neuronal asociado a la administración de pilocarpina. La administración aguda del antagonista dopaminérgico D1, SCH23390, en el modelo de pilocarpina, no indujo cambios significativos ni en la respuesta conductual ni en la reducción de la actividad metabólica cerebral. Sin embargo, sí dio lugar a una disminución de marcadores de daño neuronal asociados a este modelo de status epilepticus. El metabolismo cerebral no fue modificado por crisis agudas de moderada intensidad generadas por administración periférica de 4aminopiridina, aunque se observaron ciertos signos de daño neuronal, que fueron revertidos por la administración subcrónica de fluoxetina. Discusión: El efecto protector del ISRS fluoxetina en el modelo de status epilepticus tanto a nivel del metabolismo como de marcadores de daño neuronal sugiere una eventual participación de la serotonina en dichas acciones. En cambio, la depleción de serotonina inducida por administración subaguda de PCPA no alteró en sentido alguno ni el hipometabolismo ni los marcadores histoquímicos evaluados. Por lo tanto, es probable que las acciones observadas para la fluoxetina sean debidos parcialmente a mecanismos directos no serotonérgicos En cuanto a la implicación de los receptores D1 en el modelo de litio pilocarpina, nuestros resultados avalan el papel a corto plazo de este tipo de receptor en el daño neuronal que tiene lugar en este modelo. Los datos obtenidos con respecto a la administración de 4aminopiridina refuerzan el carácter moderado de las lesiones cerebrales inducidas por este agente despolarizante, cuando es administrado periféricamente ya que no se observó hipometabolismo, muerte neuronal ni signos de neurodegenración. La reversión de la gliosis y de la inducción de la expresión de caspasa 9 por administración de fluoxetina, así como el incremento del periodo de latencia de la crisis, apoyan un papel neuroprotector para este tipo de fármacos en este tipo de patología.