Análisis del sistema endocannabinoide en la enfermedad de parkinsonhacia un tratamiento polivalente

Resumen

La Enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más extendida después de la enfermedad de Alzheimer. Sus síntomas más característicos son temblor, lentitud al realizar movimientos, rigidez e inestabilidad postural, originados por la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra asociada a una denervación dopaminérgica del estriado. Aún no se ha encontrado remedio a esta muerte neuronal y los únicos tratamientos existentes están enfocados al alivio de síntomas, como la terapia de reemplazo dopaminérgico, cuyo uso continuado provoca pérdida de efectividad y disquinesia. El Sistema Endocannabinoide está implicado en multitud de procesos neurobiológicos y se postula como diana para el tratamiento de la EP, por una parte, debido a los cambios que sufre durante el transcurso de esta enfermedad y, por otra, por su papel regulador de diferentes procesos celulares y moleculares que conducen a inflamación, estrés oxidativo y excitotoxicidad, piezas clave en la patogénesis de la EP. El receptor CB2, cuya activación se asocia a reducción de la neuroinflamación, aparece elevado en otras enfermedades neurodegenerativas. En este trabajo observamos una sobreexpresión de este receptor en células gliales de muestras humanas post mortem de la enfermedad y en modelos animales inflamatorios (LPS), lo que indica que la sobreexpresión del receptor puede ser una posible respuesta de defensa frente al estímulo tóxico inflamatorio. De hecho, la ausencia de función del receptor CB2 en animales provoca mayor vulnerabilidad de las neuronas dopaminérgicas frente a estos estímulos, lo que podría indicar que una activación del receptor CB2 conllevaría a un efecto neuroprotector. Otra novedad fue detectar receptores CB2 en las propias neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra humana, cuyos niveles están obviamente reducidos en los pacientes afectados por la EP, por lo que podría utilizarse como posible biomarcador de progresión de la enfermedad. Confirmamos la capacidad de los tratamientos con cannabinoides para prevenir la neurodegeneración y disminuir la inflamación (agonistas CB2 y/o antioxidantes, HU-308, THCV y CBD); disminuir los síntomas motores y poseer cierto grado de neuroprotección (agonistas PPARgamma, VCE003.2); disminuir la sintomatología (bloqueo del receptor CB1, THCV), y mejora de la disquinesia asociada a levodopa (THCV). Todo ello se observó en modelos animales que reproducen distintos eventos neuropatológicos de la enfermedad. Por último, se asume que la enfermedad tiene mayormente un origen idiopático aunque determinadas mutaciones se han asociado al incremento de su prevalencia. Siendo la mutación LRRK2-G2019S la causante más prevalente de EP autosómico dominante, caracterizamos el modelo de ratones transgénicos con esta mutación y observamos que mostraban un fenotipo motor muy leve, un aumento de la autofagia en estriado y sustancia nigra. Tras el tratamiento crónico de estos ratones con agonistas CB2, mostraron una mejora de la distonía y una disminución de la autofagia. Como conclusión, esta Tesis aporta un nuevo conjunto avanzado y completo de datos que confirman que el tratamiento polivalente con cannabinoides, abordando la enfermedad desde distintas dianas terapéuticas, puede tratar satisfactoriamente sus manifestaciones sintomáticas así como retrasar eficazmente la progresión de la enfermedad.