Evaluación del potencial terapéutico de la reprogramación de los macrófagos tumorales en el mieloma múltiple

Abstract

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia caracterizada por la proliferación de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea (MO), gracias a la supervivencia que les aportan las células del microambiente medular, donde los macrófagos asociados a tumor (TAM) son fundamentales en su desarrollo y progresión. Los TAM generalmente presentan una polarización de tipo M2 y puesto que son células muy plásticas capaces de cambiar en respuesta a estímulos del microambiente, en este trabajo se han investigado estrategias para reprogramar a estas células y así restablecer sus funciones anti-tumorales como un novedoso tratamiento en el MM. Estudios tanto in vitro como in vivo mostraron como los macrófagos de tipo M1 indujeron la muerte celular de las células de MM mientras que los macrófagos de tipo M2 mostraron efectos protectores aportándoles supervivencia frente una muerte inducida por drogas y/o espontánea. Análisis por microscopía confocal sobre muestras de MO revelaron que los TAM asociados al MM mostraron predominantemente un fenotipo M2, con una alta expresión de marcadores M2 (FRbeta y CD209) y una baja expresión de marcadores M1 (TNFalfa, CLEC5A y EGLN3). También se encontró una alta expresión del factor inhibidor de la migración de los macrófagos (MIF), descrito por promover un fenotipo M2, y una elevada expresión de su receptor CD74. Para reprogramar los TAM asociados a MM hacia un M0 anti-tumoral, la combinación que logró los mejores efectos tumoricidas in vitro fue el uso de la citoquina pro-M1 GM-CSF junto con el uso del fármaco inhibidor de MIF 4-IPP. Además, esta combinación indujo respuestas terapéuticas en modelos murinos xenogénicos de MM y se demostró que era dependiente de la población de macrófagos mediante el uso de clodronato. La purificación de células Cd11b intra-tumorales mostró un aumento en la expresión de marcadores M1 y una disminución de marcadores M2. Estos resultados revelan el potencial terapéutico de la repolarización de los TAM mediante el uso de señales pro-M1 junto con el bloqueo de señales M2 en el MM.