Nuevas estrategias profilácticas y terapéuticas frente a la infección por streptococcus pneumoniae

Laburpena

En la presente Tesis Doctoral, se ha caracterizado la respuesta inmunológica y el efecto protector de la hidrolasa de la pared celular LytB como una prometedora vacuna antineumocócica. LytB, a pesar de mostrar cierto polimorfismo en el número repeticiones de los dominios de unión a colina, es una proteína bien conservada entre los aislados clínicos de S. pneumoniae estudiados. La vacunación con LytB indujo una respuesta IgG de diferentes subclases incluyendo IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3 así como IgA. Los estudios basados en demostrar la funcionalidad de estas inmunoglobulinas, demostraron que los anticuerpos frente a LytB aumentan el reconocimiento por el componente C1q del complemento, demostrando que la vacunación con LytB desencadena la activación de la vía clásica del complemento. Además, se observó que la inmunización con LytB incrementa la opsonización por el componente clave C3b del complemento. Esto tiene consecuencias funcionales ya que mediante la utilización de una línea celular diferenciada a neutrófilos, hemos demostrado que la inmunización con LytB aumentó la fagocitosis mediada por el complemento, confirmando que los anticuerpos anti-LytB activan el proceso de fagocitosis frente a S. pneumoniae. El papel protector de LytB se exploró en modelos murinos de sepsis y neumonía. La vacunación con LytB protegió frente a la sepsis y neumonía invasiva causada por aislados clínicos de diferentes serotipos. Además, la presencia de anticuerpos frente a LytB controló la replicación bacteriana en el torrente sanguíneo reduciendo la gravedad del proceso de infección. El uso de enzimas líticas codificadas por bacteriófagos, es una estrategia terapéutica alternativa para la prevención y el control de enfermedades causadas por bacterias Gram-positivas incluyendo S. pneumoniae. En el presente estudio, se ha investigado la actividad antimicrobiana de tres enzibióticos frente a cepas de neumococos resistentes a múltiples antibióticos que colonizan el tracto respiratorio superior e inferior. Los resultados del presente estudio muestran que la administración local de enzibióticos eliminó con éxito a las bacterias unidas a las células nasofaríngeas, y por tanto, son eficaces en la reducción de la colonización, lo que podría ser muy importante desde una perspectiva profiláctica. Además, la combinación de dosis sub-terapéuticas de la enzima lítica Cpl-711 y cefotaxima fue muy eficaz frente a la sepsis neumocócica causada por una cepa multirresistente y mostró un efecto sinérgico eliminando las bacterias del sistema circulatorio.