Perfil temporal de la neurogénesis tras un ictus isquémico experimentalimplicación de tlr4

Laburpena

El ictus es una de las principales causas de muerte en países desarrollados y la primera causa de discapacidad en mayores de 65 años. Los pacientes que sobreviven suelen desarrollar algún grado de dependencia, lo que supone un gran gasto socioeconómico haciendo necesario obtener avances en prevención y tratamiento de la enfermedad. Actualmente, el único tratamiento farmacológico aprobado es la trombolisis con r-tPA, con criterios de inclusión muy restrictivos. Debido a esto, es muy importante el desarrollo de nuevas terapias neuroprotectoras y neurorreparadoras. En base a estas últimas, existen evidencias que apoyan la idea de que el cerebro adulto, tras un ictus, activa mecanismos neurorreparadores que tienen como finalidad su propia regeneración mediante la producción de nuevas neuronas en el área dañada, sin embargo, esta neurogénesis es insuficiente para compensar los déficits neurológicos del paciente. En los últimos años, se han publicado algunos estudios que demuestran que TLR4 podría tener un papel en los procesos de neurorregeneneración en la fase crónica de la enfermedad. Hipótesis: las principales etapas de la neurogénesis son modificadas a lo largo del tiempo tras un ictus isquémico cortical culminando en la integración de nuevas neuronas en el area dañada. Asimismo, TLR4 está implicado en dicho proceso tanto a nivel de la proliferación en la zona subventriculas (ZSV) como en la migración eutópica y ectópica de los neuroblastos. Resultados: La isquemia produce, en fase aguda, una disminución de la proliferación en la ZSV y un aumento del número de neuroblastos migrando a través de la ruta eutópica rostral. Tras esa fase inicial, ambos parámetros vuelven a sus niveles basales, comenzando una migración ectópica y unilateral de neuroblastos hacia la corteza dañada. Los neuroblastos que migran en la zona rostral del cerebro tardarán más tiempo en alcanzar la corteza que aquellos presentes en la zona caudal, debido a la distancia necesaria que deben recorrer. El aumento de células proliferando en la ZSV a los 14 días tras la isquemia conlleva el incremento en el número de progenitores a los 28 días llevando, en última instancia, a la aparición de un número significativo de neuronas diferenciadas en la corteza peri-infarto a los 65 días del daño cerebral. Por otro lado, TLR4, en una situación basal, produce un freno en la proliferación, lo que se traduce en una menor migración eutópica. En la fase aguda de la isquemia, el número de células proliferando en la ZSV disminuye de manera significativa en los animales de ambos fenotipos debido a señales tempranas independientes de TLR4. En los animales TLR4+/+ esta caída inicial se ve parcialmente compensada por un aumento de la tasa de proliferación TLR4-dependiente. Asimismo, nuestros datos tanto in vivo como in vitro sugieren que los efectos activadores de TLR4 se ejercen sobre las células de tipo B activadas tras isquemia. Además, en esta fase, TLR4 está implicado en diferenciación de las células de tipo C a neuroblastos, produciendo una disminución de ese tipo celular en la ZSV y un incremento de la migración eutópica. En cuanto a los procesos de migración ectópica, nuestros resultados indican que la deficiencia en TLR4 conlleva una resolución tardía de la inflamación en el área circundante al daño, así como un retraso de la expresión de moléculas implicadas en la potenciación de la migración de los neuroblastos al área dañada. Asimismo, parece que, tanto la activación específica de TLR4 como por parte de HMGB1 sobre las CMNs de la ZSV induce su diferenciación a neuroblastos potenciando la migración. Además, estos ligandos también son capaces de inducir la migración de neuroblastos a través de un efecto indirecto mediado por los astrocitos de la corteza. Ambos resultados apoyan la idea de que TLR4 tiene un importante papel como modulador positivo en la migración. Finalmente, durante la fase crónica del ictus, TLR4 vuelve a ejercer un freno sobre la proliferación en la ZSV.