"El fenotipo ""basal-her2"" en el cáncer de mamacaracterización clínico-molecular e implicaciones terapéuticas"

Resumen

El cáncer de mama HER2 positivo ha sido considerado como una única enfermedad en términos de pronóstico clínico y sensibilidad al anticuerpo monoclonal trastuzumab. Aunque el uso de trastuzumab reduce significativamente el riesgo de recaída, un elevado número de pacientes HER2 positivo desarrolla recurrencia de la enfermedad. Este estudio plantea dos hipótesis. 1. La sobreexpresión de HER2 puede tener lugar en un subtipo molecular de cáncer de mama denominado basal, generando un nuevo fenotipo denominado basalHER2. 2. El fenotipo basalHER2 confiere mal pronóstico y define a un subgrupo de tumores intrínsecamente agresivos y con resistencia primaria a trastuzumab. Este estudio tiene cuatro objetivos. 1. Evaluar si el fenotipo basalHER2 puede ser identificado mediante técnicas inmunohistoquímicas que detecten la coexpresión de HER2 y de la citoqueratina basal CK5 y 6. 2. Medir el impacto del fenotipo basalHER2 sobre la supervivencia y el tiempo al fallo de tratamiento de las pacientes tratadas con trastuzumab. 3. Desarrollar un modelo teórico que explique como el peor pronóstico y la resistencia a trastuzumab de los tumores basalHER2 puede explicarse en términos de características mesenquimales relacionadas con las células madre tumorales o CMTs. 4. Ofrecer nuevos abordajes terapéuticos en el manejo del cáncer de mama basalHER2 con resistencia primaria a trastuzumab. Nuestro estudio confirmó la existencia de un subgrupo de tumores que coexpresaba HER2 y el marcador basal CK5 y 6. Dicho fenotipo basalHER2 se asoció significativamente con una menor supervivencia global y peor supervivencia libre de enfermedad. El fenotipo basalHER2 fue el único marcador independiente capaz de predecir un tiempo inferior al fallo de tratamiento con trastuzumab. Propusimos un modelo predictivo de respuesta a trastuzumab en los tumores HER2 positivo en el que el enriquecimiento diferencial de CMTs epiteliales, ALDH positivas sensibles a trastuzumab versus CMTs mesenquimales, CD44posCD24neg refractarias a trastuzumab, explicaba tanto el comportamiento clínico como la eficacia primaria a trastuzumab de los tumores HER2 positivo, incluyendo el mal pronóstico y la resistencia de novo a trastuzumab del subgrupo de tumores basalHER2. Exploramos las peculiaridades moleculares del compartimento mesenquimal para ofrecer nuevas opciones terapéuticas en los carcinomas de mama basalHER2. Dada la elevada actividad endocítica de las CMTs de tipo mesenquimal, se propuso que HER2 podría permitir una rápida liberación dirigida de drogas citotóxicas mediante el empleo de conjugados droga anticuerpo tales como TDM1. Nuestro hallazgo de que antibióticos que bloquean la síntesis proteica en los ribosomas mataban de forma muy activa células de cáncer de mama de tipo basal, sugirió que algunos antibióticos podrían reposicionarse para atacar las células mesenquimales que pudieran estar presentes en el grueso tumoral de los carcinomas de mama basalHER2. Este trabajo tiene cuatro conclusiones. 1. El cáncer de mama HER2 positivo no puede ser considerado como una única enfermedad en términos de pronóstico y de respuesta al tratamiento con trastuzumab. 2. La identificación por inmunohistoquímica de CKs basales 5 y 6 podría suponer un método sencillo para reclasificar a las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama HER2 positivo, lo que mejoraría el pronóstico y el plan terapéutico de aquellas pacientes con tumores agresivos de fenotipo basalHER2. 3. La reclasificación de los tumores de mama HER2 positivo en base a la presencia de marcadores basales o de marcadores relacionados con las CMTs, como ALDH y CD44posCD24neg, podría informarnos a priori de su sensibilidad a trastuzumab y mejoraría el valor predictivo de HER2. 4. Un posible abordaje terapéutico para los cánceres de mama basalHER2, que parecen no beneficiarse de las terapias basadas en trastuzumab, podría implicar el uso de conjugados droga antiHER2 y antibióticos que inhiben la síntesis proteica.