La enzima amidohidrolasa de ácidos grasos como diana terapéutica en modelos de neuroinflamación aguda y crónica

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo asociado a la edad, en el cual hay una alteración de múltiples funciones incluyendo la memoria, el pensamiento, el juicio y el comportamiento. El curso de la enfermedad está muy relacionado con los cambios neuropatológicos que ocurren en el cerebro de estos pacientes. Estos cambios se caracterizan fundamentalmente por el deterioro de la neurotransmisión en diferentes áreas del sistema nervioso central, debido a la formación de las denominadas placas neuríticas, y a la aparición de ovillos neurofibrilares. Ambas lesiones histopatológicas constituyen los dos elementos distintivos de la enfermedad y conllevan a la pérdida progresiva de neuronas y sinapsis. Además, en el curso de la enfermedad se desencadenan otros procesos, como la neuroinflamación y el estrés oxidativo, que contribuyen a la neurodegeneración. En este proceso de inflamación crónica denominado gliosis reactiva, se van a ver involucrados los astrocitos y las células de microglía, así como el sistema del complemento y diferentes enzimas y proteínas proinflamatorias. En la actualidad, no se dispone de ningún tratamiento para retrasar o detener el daño cerebral que provoca la EA, aunque se encuentran disponibles algunos tratamientos que pueden aminorar los síntomas o disminuir su progresión. Las investigaciones realizadas en el campo de los cannabinoides han avanzado enormemente en la última década debido a sus posibles aplicaciones terapéuticas en diversas patologías, y están poniendo de manifiesto que la modulación del sistema endocannabinoide podría proporcionar beneficio terapéutico en diversas patologías, como la EA, debido a sus propiedades neuroprotectoras, antiinflamatorias y antioxidantes. Considerando estas evidencias, se planteó la hipótesis de que el incremento del nivel de endocannabinoides en el cerebro, a través de la inhibición de la enzima amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH), podría constituir una nueva diana terapéutica. Para ello hemos evaluado el posible papel neuroprotector de FAAH en distintas situaciones de inflamación: En un modelo in vivo de daño agudo y en un modelo in vivo de neuroinflamación crónica. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que la inactivación de FAAH, estaría induciendo un fenotipo proinflamatorio en las células gliales que paradójicamente tiene efectos beneficiosos que provocan la activación microglial, incrementando de esta forma su capacidad fagocítica.