Estudio de asociación entre marcadores genéticos y alteraciones del metabolismo del hierro en población española

Resumen

El hierro es un elemento esencial para numerosos procesos fisiológicos. El exceso de hierro puede causar daños en los tejidos, mientras que un defecto puede derivar en anemia. La anemia ferropénica es el tipo de anemia más frecuente y es un trastorno de prevalencia mundial. Su herencia es compleja, ya que múltiples factores ambientales y genéticos están involucrados en su etiología. La hemocromatosis es una patología causada por daños tisulares debidos al exceso de hierro. La presente Tesis doctoral tiene como objetivo encontrar marcadores genéticos asociados a las alteraciones del metabolismo del hierro, concretamente anemia ferropénica y hemocromatosis. Los parámetros bioquímicos y hematológicos empleados para valorar el estado del hierro son: hemoglobina, ferritina, hematocrito, hierro sérico, volumen corpuscular medio, transferrina y saturación de la transferrina. Los valores relativamente altos de heredabilidad de estos parámetros justifican la búsqueda de su base genética, tanto de su variabilidad, como de las alteraciones del metabolismo del hierro. En primer lugar, se desarrolló una herramienta de genotipado SNaPshot para analizar, en una sola reacción, 10 marcadores o polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) seleccionados por su posible asociación con el estado del hierro. En segundo lugar, se realizaron dos estudios de genética de poblaciones. Se analizaron marcadores o SNPs relacionados con anemia ferropénica y hemocromatosis en población española y se establecieron comparaciones con las frecuencias encontradas en otras poblaciones europeas. En tercer y último lugar, se realizaron tres estudios de genética clínica sobre la anemia ferropénica, utilizando el SNaPshot desarrollado y añadiendo nuevos SNPs seleccionados de la literatura. En total, se estudiaron hasta 45 SNPs en 358 mujeres caucásicas en edad fértil. Los resultados obtenidos en esta Tesis doctoral confirman que el SNaPshot es una técnica sencilla, consistente, sensible y con una baja tasa de error. Además, la mayoría de los 10 marcadores incluidos se asociaron a algún parámetro del estado del hierro. A nivel poblacional, las frecuencias encontradas en población española de los 10 SNPs relacionados con la anemia ferropénica no difieren de las publicadas en otras poblaciones europeas. En cuanto a la hemocromatosis, se demuestra que los genes hemojuvelina y hepcidina están muy conservados en población española. Además, se confirma la mayor prevalencia de hemocromatosis no debida a HFE en poblaciones del sur de Europa. Los estudios de asociación sobre anemia ferropénica mostraron, por primera vez, que el SNP rs1375515 está asociado a los niveles de hemoglobina y ferritina sérica, y es también un factor de riesgo para este tipo de anemia. Este SNP y el rs1800562 explican diferencias significativas en la distribución de los individuos en los tres fenotipos clínicos (normal, deficiente, anémico). Se ha replicado la asociación de varios SNPs como el rs3811647 y el rs1799852 con los niveles de transferrina, y la mutación C282Y de rs1800562 con el estado del hierro. Además, se han identificado dos factores de protección de la anemia ferropénica, el rs1800562 (localizado en el gen HFE) y el rs4895441 (gen HB1SL, relacionado con altos niveles de hemoglobina fetal). Por el contrario, el rs1314491 (gen HIST1H2BJ, que codifica una histona tipo 1), y el rs1868505 (gen CACNA2D3) son factores de riesgo. La localización de rs1375515 en la subunidad CACNA2D3 de un canal del calcio motivó un estudio genético en mayor profundidad de esta región. La asociación de los SNPs de CACNA2D3 con ferritina y hierro sérico sugiere que estos canales de calcio puedan ser una vía de entrada del hierro al interior celular, y que, por tanto, estos SNPs modificarían de alguna forma su funcionalidad.