Nuevas estrategias de glicosidación para la síntesis de oligosacáridos de interés biológico

Resumen

En este trabajo se ha evaluado la utilidad de 1,2-ortoésteres de metilo (MeOEs) como dadores de glicosilo en estrategias de glicosidación. En primer lugar, se ha llevado a cabo un estudio comparativo de la regioselectividad mostrada por MeOEs frente a la obtenida en estudios previos por los 1,2-ortoésteres de pentenilo (NPOEs). Ambos dadores de glicosilo dieron resultados similares frente a diferentes tipos de aceptores polioles, si bien los NPOEs mostraron ser algo más regioselectivos. Esta discrepancia en regioselectividad podría ser explicada en base a diferentes especies catiónicas intermedias implicadas en la activación de MeOEs y NPOEs. Por otro lado, los MeOEs presentan la ventaja del bajo coste del metanol, en comparación con el alcohol n-pentenílico presente en NPOEs. Adicionalmente, se ha estudiado la formación estereocontrolada de disacáridos 1alfa,1beta tras la activación con BF3¿Et2O de algunos 1,2-ortoésteres de metilo. Como prueba de la versatilidad de MeOEs en procesos de glicosidación, se ha desarrollado un método eficiente y sencillo para la preparación de fluoruros de glicosilo a partir de 1,2-ortoésteres de alquilo. Esta metodología, basada en el empleo de HF-Piridina, ha probado ser un método útil, compatible además con la presencia de diferentes grupos protectores, así como de hidroxilos libres en los ortoésteres de partida. Los fluoruros de glicosilo sintetizados, han sido empleados en estrategias de glicosidación ortogonales y bi-direccionales. Por otra parte, se ha desarrollado un método de síntesis de oligomananos, empleando MeOEs como dadores de glicosilo, basado en la formación regioselectiva de enlaces glicosídicos que se ha aplicado a la síntesis de los componentes mayoritarios del compuesto denominado PI88 o muparfostat. Éste es un derivado con actividad antitumoral e inhibidor de la angiogénesis, que actualmente está en evaluación clínica fase III para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Su estructura química, se compone de una mezcla de tri-, tetra- y pentamananos polisulfatados con uniones glicosídicas tipo alfa-1,3, y alfa-1,2 en el residuo terminal del extremo reductor. La regioselectividad mostrada por MeOEs en las reacciones de glicosidación implicadas en este esquema sintético fue coincidente con la descrita en trabajos previos de nuestro grupo de investigación, que empleaban NPOEs como dadores de glicosilo. En este contexto, se han evaluado tres estrategias principales para el acceso al tetra- y pentasacárido componentes de PI-88, de entre las cuales las rutas convergentes de tipo ¿2+2+1¿ y ¿2+1+2¿ son las más eficientes. Adicionalmente, el empleo de una metodología derivada de éstas ha permitido llevar a cabo la síntesis de penta- y hexamananos lineales con uniones alfa-1-3. Finalmente, se ensayó la incorporación de una sonda fluorescente tipo boro-dipirrometeno (BODIPY) en posición anomérica del monosacárido empleado como primer aceptor de glicosilo en la secuencia sintética. La incorporación de dicha sonda fluorescente facilita la detección y purificación cromatográfica de los intermedios oligosacarídicos implicados en la síntesis del compuesto PI-88. Este derivado ¿monosacárido-BODIPY¿ ha sido empleado en una síntesis convergente (1+1+2) del tetrasácarido componente de PI-88. La implementación de esta última tarea requirió la preparación y estudio de varios tipos de BODIPYS a fin de que fuesen compatibles con las condiciones de reacción empleadas a lo largo de toda la secuencia sintética. En este contexto, se evaluó el comportamiento de varios BODIPYs que diferían en los sustituyentes unidos al átomo de boro. Como resultado final, se pudo encontrar un derivado de tipo BODIPY-BPh2, que reunía estas características. Este BODIPY-BPh2 ha sido sintetizado siguiendo una metodología recientemente patentada en nuestro grupo de investigación dónde se ha empleado trifenilborano (BPh3) en la etapa de complejación del dipirrometano 1-oxi-sustituido intermedio.