Vasodilatadores en la hipertensión pulmonarselectividad por el territorio vascular, por oxígeno y efectos antiproliferativos

Résumé

La Hipertensión Pulmonar (HP) es una enfermedad crónica y progresiva caracterizada por vasoconstricción, remodelado vascular y trombosis. Las terapias actuales muestran efectos beneficiosos aunque presentan también limitaciones: pobre selectividad pulmonar, modesta eficacia vasodilatadora, desacoplamiento de la ventilación-perfusión e incapacidad para prevenir la progresión de la enfermedad. La quercetina es un flavonoide consumido en la dieta que ejerce efectos vasodilatadores, antiagregantes, antiproliferativos y, reduce la presión arterial, la hipertrofia cardíaca y el remodelado vascular en modelos animales de hipertensión arterial. El objetivo general de esta tesis fue analizar los efectos de una amplia gama de fármacos con el fin de identificar aquéllos que ejerzan: efectos vasodilatadores y antiproliferativos, efectos vasodilatadores selectivos en la circulación pulmonar, vasodilatación selectiva en zonas bien oxigenadas y vasodilatación eficaz en condiciones de sensibilización al calcio. La selectividad pulmonar y por oxígeno se evaluó en arterias mesentéricas y pulmonares (AP) de ratas y AP humanas bajo diferentes condiciones de oxigenación y estimuladas con una mezcla de serotonina, U46619 y endotelina-1. Los efectos antiproliferativos se estudiaron en células musculares lisas de AP humanas y de ratas control o con HP inducida por monocrotalina (MCT). La presión arterial pulmonar (PAP) y sistémica se evaluaron en ratas anestesiadas. El análisis de la relación ventilación-perfusión se realizó en un modelo de fibrosis pulmonar inducido por bleomicina. Los efectos in vivo de la quercetina se evaluaron en un modelo de HP inducido por MCT. Nuestros resultados indican que los 27 fármacos estudiados mostraron una baja selectividad pulmonar. Además, excepto el GW0742 en arterias de rata, ninguno de los fármacos estudiados mostró selectividad por oxígeno. La comparación de los efectos vasodilatadores y antiproliferativos indicó que la mayoría de los fármacos estudiados actúan principalmente como vasodilatadores. El riociguat y el sildenafilo inhibieron la respuesta vasoconstrictora a la hipoxia y al U46619 in vitro. In vivo, ambos fármacos fueron más eficaces en la inhibición del aumento de la PAP inducida por la hipoxia global o por el U46619 que en la inhibición de la respuesta a la hipoxia unilateral. Además, la fibrosis pulmonar se asoció con el desacoplamiento de la ventilación-perfusión y, aunque ambos fármacos aumentaron la perfusión pulmonar, no afectaron al acoplamiento ventilación-perfusión. La quercetina indujo un efecto similar como vasodilatador y antiproliferativo in vitro en rata y humano. En el modelo de HP, la quercetina redujo la mortalidad y los cambios hemodinámicos, vasculares y cardiacos. La quercetina restauró la disminución de las corrientes Kv y redujo el aumento de la fosforilación de Akt y S6 inducida por MCT.