Cambios inducidos por MDMA sobre la actividad de las metaloproteinasas e integridad de la barrera hematoencefálica

Abstract

La MDMA, comúnmente denominada éxtasis, es una droga psicoactiva de diseño cuya administración periférica produce, entre otros efectos, un intenso estrés oxidativo, hipertermia y activación de la respuesta neuroinflamatoria. Estos efectos son factores que se han visto involucrados en el proceso de alteración de la barrera hematoencefálica en múltiples patologías. En base a las evidencias, esta Tesis Doctoral tiene como objetivo el estudio del efecto de la MDMA sobre la permeabilidad e integridad de la barrera hematoencefálica, en relación a la respuesta neuroinflamatoria y neurotóxica que produce la droga en el hipocampo de la rata. Los resultados del estudio permiten concluir que la administración periférica de una única dosis neurotóxica de MDMA produce a corto plazo y de manera transitoria la alteración de la integridad y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. La sobreactivación de proteasas de la matriz extracelular, especialmente de MMP-9, inmediatamente después de la administración de la droga, sería la responsable de la disminución de la expresión de las proteínas laminina y colágeno tipo IV de la lámina basal, así como claudina tipo 5 de las uniones estrechas. Como consecuencia se produce un incremento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a proteínas plasmáticas como la inmunoglobulina G y la albúmina que se extravasan hacia el tejido nervioso junto con la entrada de agua que genera edema difuso transitorio. Estas alteraciones en la barrera hematoencefálica ocurren de forma independiente a la neurotoxicidad inducida por la MDMA sobre el sistema serotoninérgico a largo plazo; sin embargo parecen estar relacionadas con la activación microglial producida por la droga, mediante un mecanismo que involucra la señalización por receptores P2X7. El uso de antagonistas para dichos receptores purinérgicos previene tanto la activación de la microglía como la sobreactivación de metaloproteinasas y los cambios en la permeabilidad e integridad de la barrera hematoencefálica. En conjunto, los resultados de este estudio aportan evidencias novedosas que contribuyen al esclarecimiento del mecanismo de acción de la MDMA a corto plazo.