Relevancia del microambiente medular en el desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda infantilpapel del BMP4

Resumen

La leucemia linfoblástica aguda, LLA, es una enfermedad hematológica muy frecuente en edad infantil. Actualmente la tasa de supervivencia de estos pacientes se ha incrementado hasta el 90 por ciento; sin embargo, aún un 10-15 por ciento de ellos sigue recayendo en la enfermedad lo que hace necesario el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico y tratamiento. En este sentido, en los últimos años numerosos estudios han centrado su interés en conocer la implicación del microambiente medular, especialmente de las células madre mesenquimales (MSCs), sus principales componentes celulares, en el desarrollo de la enfermedad. A pesar de los numerosos trabajos que revelan alteraciones en la capacidad de proliferación y diferenciación de estas células en diferentes enfermedades hematológicas, poco se sabe acerca de su función inmunosupresora en este contexto. Los resultados obtenidos en este trabajo muestran la capacidad de las MSCs aisladas de pacientes con LLA con riesgo bajo o intermedio de recaída de estimular la capacidad funcional de las células NK, adquiriendo un fenotipo protumoral capaz de hacer frente a la transformación maligna. Dicha capacidad contrasta con la de MSCs aisladas de donantes sanos y de pacientes con riesgo alto de recaída, con función inmunosupresora, y va reduciéndose a medida que se avanza en el tratamiento de la enfermedad, gracias a la renovación celular del estroma medular. Así, las MSCs pueden tener un comportamiento inmunomodulador diferencial dependiente del riesgo de recaída, que podría ser determinante en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. Entre los mecanismos responsables de estos cambios se incluye la reducción en los niveles de los factores PGE2 y TGF-beta y de las moléculas PD-L1 y PD-L2, y el aumento de TLR4 y Jagged1, asociados ambos a un perfil inmunoestimulador. Destaca además el aumento en los niveles de BMP4, ligando de la vía de señalización BMP, cuyos componentes se han encontrado alterados en multitud de tumores. Sin embargo, a pesar de los numerosos estudios, aún no se ha podido concretar el comportamiento general pro- o antitumoral de estas moléculas. En nuestro modelo, BMP4 podría estar mediando junto a otros factores en la adquisición de las propiedades inmunomoduladoras de las MSCs del nicho medular. Dicho morfógeno es capaz además de reducir la proliferación de células leucémicas de riesgo bajo y estimular su susceptibilidad a la lisis mediada por las células NK mediante la inducción de ligandos para receptores activadores. El análisis de estos ligandos en muestras primarias reveló una reducción en la expresión de B7H6, ligando de NKp30, en aquellos pacientes que habían recaído en la enfermedad. Asimismo, las células NK que infiltran la médula ósea presentan alteraciones en el patrón de expresión de receptores activadores e inhibidores en aquellos pacientes de riesgo alto o que ya han recaído, sugiriendo una menor capacidad funcional que podría ser determinante en la evolución de la enfermedad. La exposición de las células NK a la presencia de las células leucémicas, alteró el perfil fenotípico de las primeras, afectando también a la expresión de BMPRIA, receptor de la vía BMP esencial para la funcionalidad de estas células. En conjunto, nuestros resultados sugieren un papel importante del microambiente medular en el desarrollo de la LLA mediado por la producción de BMP4. Dicho ligando contribuiría a la función inmunoestimuladora de las MSCs, además de reducir la proliferación e incrementar la susceptibilidad a la lisis mediada por las células NK, de células leucémicas cuyas alteraciones indican un mejor pronóstico. Sin embargo, la interacción que se establece en el microambiente entre las células leucémicas y las células NK que lo infiltran supone una reducción en la capacidad funcional de estas últimas, sugiriendo la existencia de otros mecanismos que alteran el balance entre las señales protumorales y antitumorales del medio, permitiendo el avance de la enfermedad.