Influencia pronóstica de la expresión inmunohistoquímica de las moléculas implicadas en las vías de señalización en cáncer de próstata

Resum

El cáncer de próstata es actualmente, la segunda neoplasia maligna más frecuente en la población masculina, con una estimación de 1,1 millón de nuevos casos al año en 2012, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es la quinta causa más frecuente de muerte en el mundo por malignidad en hombres, con una estimación de 307,000 muertes en 2012, según datos de la OMS. Recientemente se ha podido estudiar el primer genoma completo de secuenciación que muestra reordenamientos complejos. Como todos los cánceres, el cáncer de próstata también se desarrolla por un desequilibrio en la activación de oncogenes y la inactivación de genes supresores tumorales. Existen múltiples genes y vías implicadas en la génesis del cáncer de próstata. La secuencia de proteínas quinasas activadas por mitógenos o MAPK ha sido desde hace algunos años implicada en la génesis de múltiples líneas celulares del cáncer y más recientemente también en cáncer de próstata. Esta familia de proteínas constituye una familia altamente conservada de módulos de quinasas que participan en la transmisión de señales extracelulares a efectores dentro de la célula, que controlan procesos vitales como la proliferación, diferenciación, supervivencia y apoptosis. Se han descrito tres grupos mayores de MAPK basados en la similitud de sus secuencias, activación por diferentes agonistas y especificidad del sustrato. Estas son la quinasas reguladoras de señales extracelulares (ERK1/2) relacionada fundamentalmente a la proliferación celular, la quinasa con extremo amino-terminal c-Jun (JNK) y p38 MAPK, estas dos últimas con funciones pro-apoptóticas. Esta vía tiene un mecanismo auto-regulatorio en el que la activación inducida por estrés de p38 y JNK induce apoptosis, esto a su vez induce un aumento de la actividad de la vía de ERK1/2. Niveles elevados de ERK1/2 fosforilado estimulan la expresión de MKP-1, que a su vez aumenta la desfosforilación de p38 y JNK, reduciendo de esta manera la apoptosis. Esto parece depender de forma directa del tipo de célula estimulada, así como del tipo específico de estímulo y del tiempo de duración del estímulo. Las funciones de MKP son complejas y tienen la capacidad de modular diferencialmente múltiples vías de la cascada de MAPK, que dan lugar a respuestas biológicas completamente distintas en una misma célula. Estas proteínas estas distribuidas ampliamente por todos los tejidos en humanos y participan en los procesos fisiológicos de la célula, como la homeostasis, embriogénesis y en la respuesta inmunológica. Debido a esto, las MAPK han sido implicadas en la carcinogénesis de un amplio grupo de neoplasias malignas, incluido el cáncer de próstata. MKP-1 y MKP-3 pueden estar sobre-expresadas en estadios iniciales de la tumorogénesis y la disminución de la expresión se asocia a tumores de alto grado, enfermedad avanzada y metástasis. Ambas parecen ser buenos indicadores de progresión del cáncer y se han asociado a resistencia-androgénica. La sobre-expresión de las formas fosforiladas de ERK, p38 y JNK ha sido descrita en el PIN y estadios iniciales del cáncer de próstata, con una disminución progresiva de la expresión hasta estar ausente en estadios avanzados y metástasis. La expresión de MKP-1 y MKP-3 y de sus substratos MAPK, debido a su implicación en los procesos fisiológicos de la célula y su participación en la carcinogénesis, pueden ser factores pronósticos en cáncer de próstata que según el patrón de expresión, nos permitan categorizar grupos con mayor riesgo de recidiva y progresión de la enfermedad. Además de ser posibles predictores de la respuesta a la quimioterapia, podrían constituir una atractiva diana terapéutica. Los resultados procedentes de los estudios publicados en los últimos años y el presente, quizás contribuyan a desarrollar terapias efectivas que tengan como diana MAPK específicas que intervengan de forma directa sobre el desarrollo del tumor.