Esclerosis múltipleencrucijada entre genética, inmunología y virología

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica progresiva caracterizada por neuroinflamación en el sistema nervioso central acompañado por desmielinización, daño axonal y disfunción neurológica progresiva. Los estudios de barrido genómico (GWAS) junto con el InmunoChip han permitido identificar un total de 110 polimorfismos de un solo nucleótido asociados con la susceptibilidad a desarrollar EM. Sin embargo, a excepción del alelo HLA-DRB1/1501, cada uno de ellos posee un efecto modesto, por lo que el conjunto solo es capaz de explicar alrededor de un 28 por ciento del riesgo recurrente en hermanos. Nuestro trabajo apoya el posible papel de los retrovirus endógenos humanos (HERVs), regiones repetitivas del genoma no estudiadas en los GWAS, en la etiopatiogenia de las enfermedades autoinmunes y de la EM en concreto. A través de la realización de estudios genéticos, corroboramos el papel de 3 HERVs: HERV-W, HERV-K18 y HERV-Fc1, dotando a los individuos portadores de alelos específicos de una mayor susceptibilidad al desarrollo de EM. Con respecto al tratamiento de la EM, uno de los efectos adversos del Natalizumab recae en la aparición de reacciones de hipersensibilidad, mediadas por una activación inapropiada de células T. Encontramos un aumento significativo de los alelos HLA-DRB1/13 y HLA-DRB1/14 entre los pacientes que desarrollaron reacciones anafilácticas tras el tratamiento con Natalizumab, con un valor predictivo positivo del 82 por ciento. Estos datos podrían ser de gran utilidad a la hora de identificar, previo al uso del tratamiento, a los pacientes con un mayor riesgo a sufrir reacciones adversas. Por último, y en base a la búsqueda de nuevos tratamientos, nos planteamos si la desregulación del transportador nuclear Exportina podría ser una de las causas conducentes a daño axonal. Para ello utilizamos modelos murinos preclínicos de desmielinización, y observamos una atenuación significativa de la progresión de la enfermedad en aquellos tratados con inhibidores reversibles KPT, disminuyendo la proliferación de células inmunes y preservando la integridad del citoesqueleto incluso en axones desmielinizados. Esto sugiere que el desplazamiento de cargos nucleares es importante para el proceso de neurodegeneración, y que estrategias dirigidas a inhibir la exportación nuclear podrían ser efectivas reduciendo el daño axonal.