Síntesis y evaluación farmacológica de nuevas entidades moleculares con aplicación a enfermedades neurodegenerativas

Resumen

La prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas aumenta con el envejecimiento de la población. Se estima que para el año 2040, estas enfermedades serán la segunda causa de muerte por delante del cáncer. Por tanto, comprender los fundamentos fisiopatológicos y desarrollar nuevos métodos de diagnóstico y agentes terapéuticos, hacen de las enfermedades neurodegenerativas un área de gran interés científico. Este trabajo doctoral se centra en dos de las enfermedades neurodegenerativas más importantes por su frecuencia y/o gravedad: la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). Se considera que en estas patologías intervienen múltiples factores, como la degradación y agregación proteica, el estrés oxidativo, y/o la disfunción mitocondrial. Las terapias actuales disponibles para tratar dichas enfermedades neurodegenerativas son fundamentalmente sintomáticas y conllevan una pérdida gradual de eficacia a medida que la enfermedad avanza. Así, el descubrimiento de nuevos fármacos con potencial terapéutico en estas enfermedades se debe dirigir hacia la identificación de nuevas entidades moleculares que retrasen la progresión de la enfermedad. Por todo ello, en el presente trabajo doctoral se ha llevado a cabo la síntesis de nuevas entidades moleculares con potencial actividad en diversas dianas farmacológicas implicadas en la EA y en la EP. Para su obtención se han desarrollado y optimizado diferentes metodologías sintéticas. Los diferentes compuestos obtenidos junto con su estudio farmacológico se agrupan en tres capítulos: 1. Indanos trisustituidos (nitroindanos e indanilglicinas). Síntesis estereoselectiva mediante reacciones tándem de adición conjugada ¿ Michael intramolecular, empleando catálisis mediante transferencia de fase (PTC). Los nitroindanos presentan actividad inhibitoria de la generación de radicales libres intracelulares, por lo que podrían ejercer una acción neuroprotectora. 2. Terfenilquinonas. Síntesis regioselectiva mediante reacciones de adición conjugada de ácidos arilborónicos a compuestos ß-insaturados, bajo catálisis de Pd(II). Las 2,6-diaril-1,4-benzoquinonas poseen capacidad de inhibir tanto la actividad ß-secretasa como la fibrilogénesis in vitro del péptido ß-amiloide, por lo que podrían ejercer un efecto neuroprotector frente al proceso amiloidogénico de la EA. 3. Potenciales antagonistas de los receptores de adenosina A2A. En primer lugar, se ha reproducido la síntesis de la Tic-guanidina con el fin de evaluar la epimerización del proceso. En segundo lugar, se han sintetizado amino-imidazopiridinas, mediante la reacción de Buchwald-Hartwig, análogas de los ya reconocidos antagonistas ZM241385 y preladenant. Esto permitirá comprobar si la presencia de dicho heterociclo mejora la actividad antagonista de receptores A2A.