Descubrimiento racional de compuestos químicos para el tratamiento de la leishmaniosis y la enfermedad de Chagas

Resumen

La leishmaniosis y la enfermedad de Chagas son enfermedades olvidadas de alta prevalencia e impacto en la salud pública. Estas afectan primordialmente los países más pobres, no existen vacunas eficaces y seguras para prevenirlas, los medicamentos disponibles son caros, tóxicos e ineficaces y cada día es más agravante el desarrollo de resistencia parasitaria. En el presente trabajo se buscaron compuestos activos frente a estos protozoos empleando herramientas quimio-informáticas acopladas a ensayos biológicos, y se orientó a fármacos licenciados con otras indicaciones. Se modelaron dos bases de datos de cientos de miles de compuestos previamente probados frente a Leishmania major y Trypanosoma cruzi. Se calcularon los descriptores 02D implementados en el programa DRAGON y se obtuvieron modelos de clasificación mediante análisis discriminante lineal y k vecinos más cercanos. A partir de los modelos más diversos que cumplieron requisitos mínimos de ajuste se construyeron multiclasificadores con adecuados indicadores de exactitud, robustez, poder predictivo y cobertura del dominio de aplicación. Con estos sistemas de modelos se clasificaron compuestos de actividad desconocida, utilizando como escenario de búsqueda medicamentos en uso con otras indicaciones. Una selección de compuestos con la mayor potencialidad y las mejores perspectivas, según la información farmacológica y toxicológica disponible, fueron evaluados frente a los parásitos in vitro e in vivo. De los veinte compuestos selectos para ensayos in vitro frente a Leishmania, seis clomifeno, meclozina, tioridazina, droperidol, furvina y toxoflavina, fueron activos frente a promastigotes de L. amazonensis y 2 meclozina y tioridazina fueron activos contra amastigotes intracelulares y un tuvieron un índice de selectividad superior a 15. Furvina, tioridazina y UC245 resultaron también activos frente a la leishmaniosis cutánea experimental. De los cinco compuestos ensayados in vitro frente a T. cruzi, uno alprazolam, resultó activo contra amastigotes intracelulares, aunque su especificidad fue baja. Mediante la evaluación de la actividad cruzada de los compuestos activos se identificó un nuevo compuesto activo frente a promastigotes de L. amazonensis (ciproheptadina, CI50=5.8 mcM) y otro contra amastigotes de T. cruzi (MbA, CI50=5.7 mcM). Además de los compuestos licenciados para otras indicaciones y con potencialidades de introducción en la clínica a corto (furvina) o mediano plazo (tioridazina), los estudios permitieron identificar otras familias de compuestos con potencialidades a largo plazo. Los resultados demostraron la eficiencia de la combinación de los estudios quimio-informáticos y experimentales aplicados al reposicionamiento de fármacos, como estrategia para identificar compuestos potencialmente eficaces frente a enfermedades olvidadas.