Influencia de los polimorfismos del gen UGT 1 A9 en la farmacocinética y tolerancia gastrointestinal del ácido micofenólico en el trasplante renal

Résumé

El ácido micofenólico, MPA, metabolito activo de las prodrogas micofenolato mofetil, MMF, y micofenolato sódico, EC-MPS, posee una gran variabilidad interindividual. Los polimorfismos de los genes que codifican el complejo enzimático UGT (principal responsable del metabolismo y el transporte del MPA) podrían ser los causantes de las distintas respuestas terapéuticas al MMF y el EC-MPS, y de los efectos adversos gastrointestinales. El objetivo de esta tesis es detectar la asociación entre los polimorfismos de los genes que codifican para las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa, UGT, y la farmacocinética de MMF y su posible relación con el desarrollo de efectos adversos gastrointestinales. A un total de 893 trasplantados renales se les realizó la extracción de una muestra de plasma para estudio de los polimorfismos genéticos, SNP. El estudio farmacocinético se realizó obteniendo áreas bajo la curva de MPA con 13 puntos de extracción en 12 horas, AUC0-12h. Los síntomas gastrointestinales se analizaron con dos cuestionarios sobre sintomatología digestiva. Nuestros resultados observados fueron que los pacientes con el SNP UGT1A9 y tratados con MMF presentaban una menor AUC0-12h respecto a los que recibían tratamiento con EC-MPS. El cuestionario de calidad de vida mejoraba significativamente en los pacientes con sintomatología digestiva a los que se les sustituía el MMF por EC-MPS. Encontramos una mayor frecuencia de muerte por tumores gastrointestinales entre los portadores del polimorfismo, comparada con los no portadores. Nuestras conclusiones han sido, en primer lugar que los pacientes trasplantados de riñón portadores del polimorfismo T-275 A y C-2152T del gen UGT1A9 presentan una exposición al MPA menor que aquellos receptores que no presentan el polimorfismo. En segundo lugar que, en presencia de este polimorfismo obtuvimos áreas bajo la curva de MPA mayores cuando cambiamos el MMF por EC-MPS, al igual que una mejoría en la calidad de vida del paciente con el cambio de MMF a EC-MPS. Motivo por el que aconsejamos el cambio de MMF a EC-MPS en los pacientes con el polimorfismo.