Incremento de la actividad antiangiogénica y antitumoral tras la acetilación del inhibidor del FGF 2,5-Dihidroxifenil sulfonato

Resumen

A pesar del uso de terapias multimodales que incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia, el glioblastoma sigue presentado un pronóstico devastador. La angiogénesis patológica, la invasión agresiva y la rápida difusión en el cerebro son características del glioblastoma. Además, tanto en éste como en otros tipos de tumores, se ha constatado el papel de la inflamación en la progresión tumoral. Las evidencias sugieren que el factor de crecimiento para fibroblastos (FGF) actúa como un promotor de la angiogénesis y progresión tumorales. Aunque los FGFs fueron inicialmente descritos como inductores de la angiogénesis, fueron rápidamente reconocidos como factores mitogénicos de amplio espectro. Sin embargo, en la última década, también se ha demostrado la participación de estas proteínas en los procesos inflamatorios. El dobesilato (2,5-dihidroxifenil sulfonato, DHPS) se ha identificado recientemente como el miembro más potente de una familia de inhibidores del FGF encabezadas por el ácido gentísico, uno de los principales catabolitos de la aspirina. Recientemente, un derivado del DHPS, el 2,5-diacetoxifenil sulfonato (DAPS) ha demostrado sumar a su efecto inhibitorio sobre el FGF, su capacidad de inhibir la actividad ciclooxigenasa (COX). El objetivo principal de este trabajo es evaluar la eficacia del DAPS para inhibir la angiogénesis y la progresión tumoral in vivo. Empleando cultivos celulares de células C6 de glioma de rata se ha demostrado el efecto anti-proliferativo del DAPS, aunque resulta menos potente in vitro que la molécula parental, DHPS. Sin embargo, el DAPS presentó mayor eficacia anti-angiogénica y anti-tumoral que el DHPS en los ensayos in vivo. El DAPS demostró mayor actividad inhibitoria sobre la angiogénesis inducida por FGF-1 en esponjas implantadas subcutáneamente en ratas e inhibió más eficazmente la progresión de gliomas subcutáneos en ratas, reduciendo la vascularización tumoral e incrementando la apoptosis. El DAPS mostró eficacia oral para estas acciones y sus efectos se acompañaron de una reducción de la infiltración leucocitaria. Los resultados sugieren que la acetilación del dobesilato aumenta su capacidad anti-inflamatoria, anti-angiogénica y anti-tumoral, probablemente debido a que el derivado acetilado, DAPS, aúna la capacidad inhibitoria sobre el FGF con un efecto inhibitorio sobre la COX. El DAPS representa una prometedora estrategia en el tratamiento de los gliomas.