Papel homeostático e inflamatorio de neutrófilos senescentes

Resumen

Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en la circulación humana y representan la primera barrera de defensa contra microorganismos patógenos. Su número en circulación muestra un comportamiento temporalmente oscilatorio, con una periodicidad circadiana. Son células con una vida corta, en el rango de horas desde que salen de la médula ósea hasta que son eliminadas de la circulación (clearance). En ese lapso de tiempo sufren un proceso conocido como envejecimiento que provoca cambios fenotípicos en varios marcadores de superficie y precede en el tiempo a la fase de clearance. Así, durante el día los neutrófilos muestran un fenotipo esencialmente ¿envejecido¿ (también llamado senescente) y durante la noche un fenotipo ¿fresco¿. En este trabajo hemos analizado este proceso de envejecimiento de los neutrófilos en ratones y demostramos que está controlado por el reloj molecular y la señalización de dos receptores de quimioquinas, CXCR2 y CXCR4, que funcionan de manera antagónica. Hemos analizado el proceso transcriptómicamente y demostramos que se trata de un programa transcripcional global que afecta a gran cantidad de rutas bioquímicas y dota de propiedades específicas a los neutrófilos. Para estudiar éstas en detalle hemos generado y caracterizado ratones mutantes específicamente en neutrófilos para los genes que regulan el envejecimiento. Primero, demostramos que los neutrófilos frescos tienen mayor capacidad de migración hacia los tejidos inflamados que los envejecidos. Esto se debe a que, a medida que envejecen, sufren cambios en su microanatomía cortical que provocan una reducción de su capacidad de rodamiento sobre el endotelio vascular, el primer paso para el reclutamiento hacia los tejidos inflamados. Consecuentemente, encontramos que la presencia aberrante de neutrófilos frescos en circulación provoca un aumento del daño inflamatorio en un modelo de infarto cerebral por isquemia. Por otro lado, demostramos que el envejecimiento de los neutrófilos es necesario de para su eliminación homeostática de la circulación, un proceso que permite el movimiento de neutrófilos hacia los tejidos durante la fase de clearance. Analizando nuestros ratones mutantes y ratones silvestres (WT) a distintos tiempos demostramos que esta infiltración circadiana de tejidos anticipa y fortalece la defensa frente a infección por Candida albicans durante la noche. Sin embargo, la presencia excesiva y constante de neutrófilos envejecidos en los tejidos puede provocar daño en el contexto de sepsis bacteriana. La presencia de neutrófilos envejecidos en circulación puede provocar, además, daño vascular en condiciones de activación patológica. Es el caso del infarto de miocardio, en el que mostramos que la presencia de neutrófilos envejecidos en circulación durante procesos de isquemia y reperfusión compromete la supervivencia, y que esto correlaciona con la formación de trombos diseminados intravasculares. Este trabajo propone que el sistema inmune ha desarrollado un sistema dinámico de regulación basado en fluctuaciones circadianas. Este sistema oscilatorio permite compartimentalizar temporal y espacialmente a los neutrófilos gracias al proceso de envejecimiento, y de esta manera asegura la defensa de tejidos a la vez que previene el daño inflamatorio de la vasculatura.