Development and applications of the aza-vinylogous Povarov reaction of α-ketoimines

Résumé

Las conclusiones principales que pueden derivarse de esta tesis doctoral son las siguientes. 1. La reacción de Povarov aza viníloga catalizada por tricloruro de indio entre N,N dimetilhidrazonas alfa beta,insaturadas y alfacetoiminas conduce a 2acil4dimetilhidrazonometil1,2,3,4tetrahidroquinolinas. La reacción favorece mayoritariamente la relación cis entre los sustituyentes C2 y C4 y genera un estereocentro cuaternario en la posición C4. La generalidad de este método se pone de manifiesto con la preparación de compuestos sustituidos en todas las posiciones del sistema de tetrahidroquinolina. El empleo de iminas derivadas de isatina como dienos permite obtener 2espirotetrahidroquinolinas. 2. Hemos desarrollado una versión asimétrica organocatalítica de la reacción de Povarov aza viníloga utilizando un catalizador quiral de Jacobsen, formado por una urea quiral y ácido camforsulfónico. Esta reacción de Povarov asimétrica presenta como novedades que tanto el dieno como el dienófilo contienen átomos de nitrógeno básicos, y que no se habían utilizado con anterioridad dienófilos acíclicos en presencia de catalizadores derivados de urea o tiourea. La reacción genera un estereocentro cuaternario, que es un objetivo sintético importante que rara vez se ha conseguido en la reacción de Povarov. 3. Los productos de la reacción de Povarov aza viníloga son precursores valiosos para la preparación de 2acilquinolinas, dada la escasez de procedimientos para su síntesis en la literatura. Inicialmente, esta transformación se hizo por oxidación del grupo dimetilhidrazona a nitrilo, seguido de eliminación de HCN y deshidrogenación en condiciones térmicas. Puede hacerse la misma transformación con el mismo agente oxidante en metanol a reflujo. 4. Otros derivados de 2 acilquinolina se obtuvieron por tratamiento a temperatura ambiente de los productos de reacción de Povarov con DDQ, que provoca la migración del grupo dimetilhidrazonometil a la posición 3 y se obtiene la quinolina aromática. 5. La quinolina puede considerarse una estructura privilegiada en el desarrollo de compuestos contra la tuberculosis, pero no se dispone de datos de actividad de 2acilquinolinas debido a la falta de métodos sintéticos adecuados. Por esta razón, analizamos un grupo de compuestos de nuestra quimioteca con resultados prometedores. Las Nacilhidrazonas de estas 2acilquinolinas, diseñadas para liberar la misma especie activa que la que se forma en el metabolismo oxidativo de la isoniazida, conocido antituberculoso, mostraron buenos resultados de actividad. 6. La disposición cis de los sustituyentes carbonilo e hidrazona en las posiciones C2 y C4 de la tetrahidroquinolina permite su uso como material de partida para la generación de anillos adicionales. Así, una reacción de 3 componentes entre los compuestos 1,5dicarbonílicos que resultan de la hidrólisis de la hidrazona obtenida en la reacción de Povarov, nitrometano y acetato amónico condujo a derivados con estructura de 2,6metanobenzo e 1,4 diazocina con la generación completamente diastereoselectiva de un nuevo estereocentro cuaternario. El tratamiento con borohidruro sódico de estos compuestos inicia una secuencia diastereoselectiva de reducción acompañada de pérdida del grupo nitrometilo. Debido a la analogía de estos compuestos con la citisina, un agonista parcial del receptor nicotínico, hemos estudiado su actividad como agentes neuroprotectores con resultados interesantes. 7. Se ha realizado el estudio computacional de las interacciones de algunos derivados de luotonina A con el complejo topoisomerasa I ADN para avanzar en la comprensión del mecanismo de acción y actividad citotóxica de estos compuestos desarrollados en nuestro grupo. 8. Durante una estancia predoctoral en el grupo del Prof S.V. Ley, se ha iniciado un nuevo método de síntesis de péptidos en condiciones de flujo, utilizando anhídridos mixtos como método de activación del grupo ácido, dirigido a la síntesis del ciclopéptido natural segetalina A.