Estudio del polimorfismo del gen inmunosupresor hla-g, en amerindios

Resumen

El sistema principal de histocompatibilidad del hombre se denomina HLA (Human Leukocyte Antigen). HLA-G se clasifica como una molécula de HLA clase I, no clásica, descubierta en el citotrofoblasto extravelloso del interfaz materno-fetal, que indujo a elaborar teorías acerca del papel que ejercía en mecanismos de tolerancia. Muchas líneas de investigación soportan el papel de HLA-G como una molécula tolerogénica, con relevancia en la supresión de la respuesta inmune. HLA-G actúa a través de 3 receptores de inhibición: LILRB, KIR2DL4 y CD8. HLA-G juega un papel importante en: gestación, cáncer, autoinmunidad, infecciones virales y trasplante. Los amerindios tienen un perfil HLA diferente al resto de poblaciones. Presentan bajo nº de alelos en los genes de clases I y II. Los alelos presentes en alta frecuencia, no lo están en otras poblaciones, donde ni siquiera existen estos alelos y algunos haplotipos HLA extendidos encontrados en amerindios, son comunes a otras poblaciones amerindias y no a poblaciones de otras regiones. Objetivos Determinar alelos de HLA-G en una población de amerindios inmigrantes en Madrid. Calcular haplotipos extendidos de HLA-G-A-B-DRB1 en amerindios. Comparar frecuencias de alelos HLA-G amerindios con el resto de poblaciones mundiales. Buscar posibles alelos nuevos del locus HLA-G en amerindios. Extraer conclusiones funcionales y evolutivas sobre HLA-G de los resultados, en las diferentes poblaciones del mundo. Material y métodos Determinar alelos HLA-G. Extraer ADN genómico (extractor automático). Amplificar secuencias HLA-G (PCR). Secuenciar fragmentos amplificados. Determinar a mano alelos HLA-G. Análisis estadísticos: calcular frecuencias alélicas y haplotipos extendidos en amerindios; comparar frecuencias de HLA-G*01:05N entre amerindios y resto de poblaciones. Resultados Solo 18 alelos están en la muestra. Los grupos más comunes son: HLA-G*01:01 (71.8%), HLA-G*01:04 (18.5%), HLA-G*01:03 (5.8%) y HLA-G*01:06 (2.9%). El haplotipo extendido más frecuente es HLA-A*24:02-B*35:01-DRB1*14:02-G*01:04, con una frecuencia de casi el 3%. Se han encontrado 3 alelos HLA-G*01:05N, con baja frecuencia (1.3%,). Se han encontrado 2 alelos nuevos en individuos procedente de Ecuador (alelo nuevo1) y R. Dominicana (alelo nuevo2). Respecto al alelo nuevo1, solo presenta un cambio de aa (residuo 219) en el dominio ¿3 de HLA-G. En el alelo nuevo2, solo hay un cambio de aa (residuo 178) en el dominio ¿2. Discusión y conclusiones Se han descrito, por vez primera, nuevos haplotipos extendidos HLA-G/HLA-clase I/HLA-clase II en amerindios.Se ha observado que las frecuencias de alelos HLA-G en amerindios se asemejan más a las europeas que a las asiáticas.Se registran unas frecuencias altas, de alelo nulo HLA-G*01:05N, en poblaciones de Oriente Medio, mientras que son muy bajas en amerindios.Se ha encontrado un alelo nuevo HLA-G en una población ecuatoriana. Existen varios cambios en la molécula: en el dominio ¿3 (residuo 219, Arg¿Trp), podría cambiar la interacción de la molécula nueva con CD8 y los receptores LILRBs, es decir, de células presentadoras con linfocitos B, T, NK, macrófagos, monocitos y células dendríticas.Se ha encontrado un alelo nuevo HLA-G en una población de República Dominicana, con un cambio importante en el dominio ¿2 (residuo 178, Met¿Thr) en una esquina de los bucles de la valva de HLA-G que puede afectar a la interacción con el receptor clonotípico de los linfocitos. Se han observado alelos nulos HLA-G*01:05N en baja frecuencia en amerindios de Centroamérica, Norte y Sur de Sudamérica. Se han descrito 12 nuevos haplotipos HLA-A-B-DRB1-G en amerindios. Se han encontrado 4 nuevos haplotipos extendidos, sin HLA-G, en la población amerindia inmigrante en Madrid. Las nuevas moléculas y los nuevos haplotipos que se han descrito, pueden tener una relevancia en la fisiología y patología asociada a HLA y a HLA-G en amerindios.