Regulación del sistema ubiquitina-proteasoma por los receptores purinérgicos en el sistema nervioso central

Resumen

Los nucleótidos extracelulares se comportan como neurotransmisores en el Sistema Nervioso Central ya que pueden activar diferentes receptores específicos de membrana denominados receptores purinérgicos. Estos receptores se dividen en dos grupos: receptores ionotrópicos P2X y receptores metabotrópicos P2Y. Dentro de los receptores metabotrópicos, el receptor P2Y2 se encuentra implicado en gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos. De hecho, el receptor P2Y2 muestra un papel neuroprotector bajo condiciones de neuroinflamación, estrés oxidativo y en enfermedades neurodegenerativas. Además, bajo estas mismas situaciones se suele producir un aumento en la cantidad de proteínas intracelulares mal plegadas, hecho que se relaciona a su vez con un mal funcionamiento del Sistema Ubiquitina Proteasoma. El Sistema Ubiquitina Proteasoma es el principal sistema encargado de controlar la proteostasis celular, degradando de una manera específica y selectiva la mayoría de las proteínas intracelulares. El hecho de que la activación del receptor P2Y2 sea crucial para el mantenimiento de la supervivencia celular en condiciones de estrés oxidativo, donde también se encuentra alterado el funcionamiento del Sistema Ubiquitina Proteasoma, nos hizo pensar que tal vez el papel neuroprotector asociado al receptor P2Y2 fuera debido a su capacidad de regular, de alguna manera, la actividad del Sistema Ubiquitina Proteasoma. Nuestros resultados demuestran que la activación del receptor P2Y2 regula la actividad del proteasoma tanto in vitro como in vivo, gracias a que produce un incremento en la expresión de las subunidades constitutivas beta 1 y beta 5 del proteasoma a través de la ruta de señalización Src, PI3K, MEK, ERK. Además, se describe que el receptor P2Y2 se encuentra implicado en la respuesta inflamatoria inducida por la administración in vivo e in vitro del Lipopolisacárido, ya que es clave en la alteración de la proteostasis, principalmente glial, inducida por la endotoxina. Por otro lado, la activación del receptor P2Y2 atenúa el desequilibrio que dicha endotoxina induce sobre la proteostasis, probablemente debido a que la activación del receptor TLR4 regule negativamente el receptor P2Y2. En cuanto a las enfermedades neurodegenerativas, observamos que durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer se produce una disminución de expresión del receptor P2Y2, así como una reducción significativa de la actividad del proteasoma. Este hecho nos hace postular que una activación selectiva del receptor P2Y2 puede ser una buena estrategia terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.