Biomarcadores predictivos en esclerosis múltiple

  1. Fernández Paredes, Lidia
Supervised by:
  1. Rebeca Perez de Diego Director
  2. Silvia Sánchez-Ramón Director

Defence university: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 10 May 2017

Committee:
  1. Alberto Varas Fajardo Chair
  2. María Paloma Sánchez Mateos Rubio Secretary
  3. Susana Álvarez Losada Committee member
  4. M. Rodríguez-Mahou Committee member
  5. Rebeca Rodríguez Pena Committee member
Department:
  1. Inmunología, Oftalmología y ORL

Type: Thesis

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) en la que participan en distinto grado mecanismos de inflamación, desmielinización, daño axonal, neurodegeneración, gliosis y remielinización. Se clasifica en tres formas clínicas predominantes: remitente-recurrente (EMRR), primaria progresiva (EMPP) y secundaria progresiva (EMSP). A día de hoy, en ausencia de un biomarcador específico, el diagnóstico de EM suele retrasarse al requerir la aparición de un segundo brote clínico o una confirmación de diseminación en espacio y tiempo de las lesiones por técnicas de neuroimagen para poder confirmar el diagnóstico. Uno de los mayores retos actuales es identificar biomarcadores capaces de reconocer y predecir el curso de la enfermedad en el paciente individual, que podría permitir el uso de estrategias terapéuticas más personalizadas, sobre todo en el caso de pacientes con formas progresivas, para los que actualmente no hay terapia disponible. Basándonos en resultados previos que nos permitieron definir un panel de 12 analitos con capacidad diagnóstica y pronóstica, hemos llevado a cabo un estudio transversal al inicio de las manifestaciones neurológicas para validar la utilidad clínica del mismo. En el estudio se han identificado y validado una serie de biomarcadores con elevado poder diagnóstico y pronóstico, que proporcionan por un lado una herramienta de utilidad en la práctica clínica habitual, y por otro lado permiten explorar y conocer en mayor profundidad la fisiopatología de la enfermedad y las diferencias entre las fases progresivas y las predominantemente inflamatorias. El modelo de árbol de decisión construido con dos biomarcadores en suero (IL-7 e IP-10) al inicio de la enfermedad neurológica permite discriminar con la mayor especificidad tanto pacientes afectados con EM estudiados conjuntamente, como diferenciar específicamente aquellos afectados con la forma EMPP. Su utilización en la práctica clínica habitual aportaría un valor añadido a la determinación de BOC en el diagnóstico de individuos con la forma EMPP, donde la especificidad no llega a ser superior al 60%, hasta alcanzar una especificidad del 85,3%. El estudio individual de biomarcadores valida la IL-7, IL-1ra y Mig e incluye IP-10 y bFGF como biomarcadores sanguíneos de utilidad en el diagnóstico de EM. Además, los niveles de IP-10, Mig y eotaxina en sangre tienen claras implicaciones pronósticas en pacientes con EM. El uso de muestras de LCR supone a su vez la mejor aproximación al estudio de la fisiopatología de la enfermedad, donde se observa una disminución de la IL-7 que parece ser específica de la enfermedad en las primeras fases de desarrollo frente a otras enfermedades neurológicas inflamatorias y no inflamatorias. La actividad de DPP4 también está significativamente disminuida en LCR de pacientes con EM al inicio de la enfermedad pudiendo tener una posible implicación en la patogénesis de la enfermedad. En base a los resultados previos obtenidos, se evaluó la funcionalidad de la vía de señalización del interferón (IFN) de tipo I en las distintas formas clínicas de EM observándose un defecto en la funcionalidad de la vía del TLR3 en fibroblastos de pacientes con EMRR en respuesta a estímulos virales. Por último, la construcción de un Genetic Risk Store con 9 SNPs de riesgo asociados a EM preseleccionados en un estudio de exoma completo en 4 casos de EM familiar, no mostraron utilidad en la estratificación del riesgo a EM, ni en su pronóstico en 2 familias estudiadas, y no hay evidencias de que se pueda extrapolar a otros individuos fuera de esta familia.