Hacia una terapia neuroprotectora con cannabinoides en la enfermedad de Huntingtonestudios preclínicos y clínicos

Resumen

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que cursa con trastornos motores característicos (corea) y también con deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos. Está causada por una mutación en el gen de la huntingtina que consiste en la expansión excesiva del tracto de poliglutamina localizado en el extremo N-terminal de la proteína, lo cual afecta a su plegamiento y actividad normales y lleva a la aparición de eventos citotóxicos que provocan la degeneración de poblaciones neuronales específicas, principalmente en los ganglios basales y en la corteza cerebral. Actualmente no existen tratamientos para retrasar o detener el proceso degenerativo que se da en la EH. Desde el descubrimiento de la existencia de alteraciones en distintos elementos del sistema cannabinoide endógeno en pacientes de EH, se ha incrementado significativamente la investigación para evaluar el potencial de compuestos cannabinoides como terapias neuroprotectoras y modificadoras de la enfermedad, ofreciendo resultados preclínicos muy prometedores. La hipótesis principal de esta Tesis doctoral es que compuestos cannabinoides, de manera individual o en combinación y con un perfil farmacológico de amplio espectro pueden ser una opción prometedora para abordar los múltiples procesos citotóxicos que se dan en la EH. En primer lugar evaluamos preclínicamente el potencial neuroprotector de varios compuestos fitocannabinoides en distintos modelos animales de la EH. Pudimos demostrar que el tratamiento con el fitocannabinoide CBG protege a las neuronas estriatales y mejora el deterioro neurológico en un modelo animal de daño oxidativo estriatal, actuando en la mejora de la respuesta antioxidante y en la reducción de la activación glial. El CBG también proporciona neuroprotección en el modelo transgénico de ratón R6/2, mediante la reducción del número de agregados estriatales de huntingtina y el aumento de la expresión de determinadas neurotrofinas. Estos efectos son independientes de receptores cannabinoides, y podrían deberse a una acción sobre receptores PPAR. La combinación de extractos botánicos de los fitocannabinoides ¿9-THC y CBD equivalente a la del Sativex® protege a las células estriatales en un modelo de inflamación estriatal aguda y apoptosis, actuando sobre la reducción de la glía reactiva y mejorando el apoyo neurotrófico. Este efecto implica la activación de receptores CB1 y CB2. El Sativex también mejora algunas alteraciones motoras y corrige deficiencias metabólicas y marcadores relacionados con déficit energético y daño mitocondrial en los ratones R6/2. A continuación, presentamos los resultados de un ensayo clínico en Fase II con Sativex en pacientes de EH. El Sativex resultó seguro y bien tolerado pero no demostró ningún beneficio clínico en las escalas motoras ni cognitivas ni en los niveles de biomarcadores de la enfermedad, salvo un aumento en la expresión de CB2 que podría ser interpretado como una respuesta protectora. Por último, estudiamos algunos de los mecanismos implicados en el efecto de los cannabinoides en modelos experimentales de la EH. Utilizando una estrategia in vitro demostramos que el CBD, en solitario o combinado con ¿9-THC como en el Sativex, tiene efectos neuroprotectores frente al daño oxidativo, y que este efecto podría implicar cierta activación de la señalización mediada por NRF2. Finalmente, demostramos que la inhibición de la biosíntesis del endocannabinoide 2-AG en ratas lesionadas con malonato impide la degeneración de las neuronas estriatales, mientras que la inhibición de la degradación del 2-AG agrava el daño estriatal, y que este efecto se explicaría por la regulación a la alza de la enzima COX-2 y la consiguiente transformación del 2-AG por esta enzima en prostaglandil-gliceril-ésteres, los cuales son altamente neurotóxicos. Los resultados obtenidos sugieren la necesidad de evaluar formulaciones multidiana de fármacos cannabinoides en futuros ensayos clínicos de EH.