Perfil transcripcional de macrófagos antiinflamatorios en condiciones de homeostasis, activación y patológicas

Résumé

Los macrófagos muestran una gran heterogeneidad fenotípica y funcional. La capacidad de los macrófagos para regular el desarrollo, la homeostasis y la reparación es específica de tejido, una característica que refleja la existencia de perfiles transcripcionales determinados por el microambiente. Esta heterogeneidad de los macrófagos también se evidencia por su capacidad tanto para iniciar como resolver la inflamación. La desregulación de las funciones de los macrófagos conduce al desarrollo de patología y, por lo tanto, la determinación de la base molecular de la heterogeneidad funcional de macrófagos debería allanar el camino para el desarrollo de terapias específicas de tejido para enfermedades inflamatorias crónicas. De hecho, numerosos ensayos clínicos actuales se dirigen a los factores que regulan directamente el estado de polarización de los macrófagos. El perfeccionamiento y la mejora de estos ensayos requieren un conocimiento detallado de los mecanismos moleculares que subyacen a la polarización y función de los macrófagos. Esta tesis doctoral aborda el estudio del perfil transcripcional de macrófagos humanos que han sido diferenciados con M-CSF (M-Mac) bajo condiciones homeostáticas, patológicas y de activación. Hemos determinado el transcriptoma del M-MØ después de una exposición a tiempos cortos a ligandos de TLR y hemos descrito un nuevo conjunto de genes que identifica exclusivamente macrófagos activados que producen IL-10 in vitro e in vivo. Los genes exclusivos de M-MØ activados incluyen factores de crecimiento (BMP6, PDGFA), moléculas de señalización (SOCS2) y quimiocinas (CCL19), cuya co-expresión se observa in vivo y depende de la fosforilación de ERK y p38MAPK. Además, hemos descrito toda la gama de genes dependientes de MAFB en M-Mac. El análisis de estos genes, combinado con la firma genética de los macrófagos derivados de pacientes con Osteolisis carpotarsal multicéntrica, nos ha permitido demostrar que el factor de transcripción MAFB controla la adquisición de las funciones efectoras y transcripcionales que caracterizan a los macrófagos humanos antiinflamatorios tanto in vivo como in vitro.