Estudios multicéntricos de la esclerosis múltiplebuscando la heredabilidad perdida

Resumen

La esclerosis múltiple es una enfermedad del sistema nervioso central caracterizada por desmielinización, inflamación multifocal, gliositis reactiva y pérdida oligodendrocitaria y axonal. La etiología de la EM es desconocida, sin embargo, se considera que es un trastorno multifactorial que se desencadena en individuos genéticamente susceptibles como consecuencia de la interacción con uno o varios factores ambientales. El alelo HLA-DRB1*15:01 es hasta el momento el principal factor genético asociado a EM, pero existen diversos genes fuera de esta región que también parecen contribuir al riesgo a desarrollar esta enfermedad, aunque con un efecto menor. Con el fin de identificar genes asociados a EM fuera de la región HLA se han realizado estudios de ligamiento y estudios de asociación, estos últimos a través de estudios de genes candidatos y más recientemente con estudios de asociación mediante barrido genómico. Sin embargo, existe un porcentaje de heredabilidad aún por descubrir, denominada heredabilidad perdida, en el cual pueden estar involucrados distintos factores, algunos de los cuales abordamos en este trabajo. El presente trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con distintos centros de investigación nacionales e internacionales. Para ello, se estudiaron hasta 9.457 casos de EM y 10.691 controles descendientes directos de europeos procedentes de distintas poblaciones. En algunos estudios se realizaron revisiones sistemáticas mediante búsquedas en la base de datos PubMed del NCBI y posterior abstracción de datos. En otros casos se solicitaron y obtuvieron datos de genotipos obtenidos tras GWAS. El análisis de datos dependió del estudió específico, pero se llevaron a cabo comparaciones de las frecuencias genotípicas, alélicas y de portadores para los estudios caso-control, análisis de haplotipos, meta-análisis y análisis de regresión logística. Además, se analizaron las diferencias en la expresión de moléculas de superficie y las diferencias en la proliferación y la producción de citoquinas entre los diferentes haplotipos. El presente trabajo alcanza resultados relevantes descartando la asociación de polimorfismos en APOE y LILRA3 con el riesgo a la enfermedad y confirmando la asociación de otros genes como IL12B, CBLB, MANBA, CXCR5, SOX8, RPS6KB1 y ZBTB46 con la susceptibilidad a EM. También se ha identificado la variante o haplotipo causal de susceptibilidad a EM dentro del gen CD6 y se ha estudiado su papel funcional.