Mecanismos responsables del empeoramiento asociado a la edad en esclerosis múltiple

Résumé

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC) que produce desmielinización inflamación y daño axonal. Las principales diferencias inmunológicas entre la EM y otras enfermedades neurológicas aún no se han explorado en profundidad. Tampoco se ha estudiado su relación con los niveles de neurofilamentos de cadena ligera (Nf-L), marcadores de daño axonal. Igualmente se desconocen los cambios originados en esta respuesta a lo largo de la enfermedad, ni las diferencias inmunológicas que se dan en los pacientes con bandas oligoclonales IgM en LCR frente a lípidos (BOCM), un biomarcador de mal pronóstico de la enfermedad. Objetivos: Identificar las poblaciones celulares en LCR que diferencian a la EM de otras enfermedades neurológicas y las poblaciones de linfocitos B productoras de IgM en tejido post-mortem de pacientes con EM. Estudiar: Los niveles de Nf-L en la EM y su asociación con el curso de la enfermedad y con distintas variables inmunológicas; los cambios asociados a la edad en la respuesta inmunitaria intratecal en la EM. Materiales y métodos: Estudiamos muestras de LCR y suero de 121 pacientes con EM, 37 con otras enfermedades neurológicas inflamatorias (OENI), 29 con otras enfermedades neurológicas no inflamatorias, 66 pacientes con síndromes neurológicos aislados (SNA) y 30 sin patología neurológica. Se obtuvo tejido cerebral de 10 casos con EM y cinco sin patología neurológica. La detección de BOC IgG e IgM se realizó por isoelectroenfoque e inmunodetección. El estudio de poblaciones leucocitarias se realizó por citometría de flujo. Se cuantificaron mediante ELISA las distintas moléculas solubles. La presencia de subpoblaciones de linfocitos B en tejido ee estudió mediante técnicas de inmunohistoquímica. Resultados Los pacientes con EM mostraron un número mayor de linfocitos T CD8 productores de IFN-¿ y TNF-¿ y de linfocitos B que los pacientes conotras enfermedades neurológicas inflamatorias y no inflamatorias. La presencia de niveles elevados de Nf-L en LCR identifica a los pacientes de EM con mayor carga lesional y discapacidad, y predice de forma precoz la aparición de un nuevo brote tras un SNA. Los pacientes con BOCM mostraron en LCR: Niveles elevados de Nf-L; mayor número de linfocitos T CD4 y CD8 y de las células Th1 y Th22; un aumento de células B tanto de la respuesta T dependiente como de la independiente; niveles elevados de CHI3L1. Hay un aumento de los niveles de activina A en LCR asociado con la edad en la EM. La presencia o ausencia de BOCM condiciona los cambios asociados a la edad en la EM. Los pacientes con BOCM no mostraron cambios asociados a la edad en factores solubles o poblaciones celulares en LCR. Los pacientes sin BOCM mostraron una disminución en el número de células dendríticas y linfocitos B y T. En linfocitos T la disminución se da principalmente en los linfocitos T CD4+ productores de TNF-alfa e IL-22 y los CD8+ produciendo perforina. Además, en estos pacientes incrementaron con la edad los niveles de CHI3L1 y los títulos de anticuerpos frente a CMV. Observamos que los 40 años, es la edad en la que se comienza a detectar los cambios. Detectamos plasmablastos IgM en los casos con folículos linfoides ectópicos en las meninges y mayor progresión de la enfermedad. Conclusiones Hemos encontrado un perfil inmunológico en LCR distinto en EM en comparación con otras enfermedades neurológicas inflamatorias y no inflamatorias del SNC. Hemos asociado los niveles de Nf-L en LCR con marcadores clínicos de daño axonal y presencia de BOCM. Hemos observado que las BOCM se asocian con mayor activación del sistema inmune adaptativo y activación de microglía. Hemos mostrado que los cambios asociados a la edad que se dan en la EM dependen de la presencia o no de BOCM. Por último, observamos que los plasmablastos presentes en las meninges de pacientes con EM, que se relacionan mayor progresión de la enfermedad, son células productoras de IgM.