Derivados de piperazina-2,5-diona como sintones para la preparación de compuestos de aplicación en la terapia antitumoral

Abstract

Las piperazinas 2,5 dionas además de ser estructuras privilegiadas eficientes en el descubrimiento de nuevas moléculas bioactivas, son sintones importantes para la síntesis asimétrica de alcaloides útiles como anticancerígenos. En este contexto son de destacar por una parte los alcaloides tetrahidroisoquinolínicos derivados de saframicina, una nueva clase de agentes alquilantes de ADN y por otra, los derivados de acetilardeemina, reversores de la resistencia a múltiples fármacos antitumorales. En el ámbito de los análogos simplificados de acetilardeemina se realizaron estudios de alquilación sobre azaenolatos de (4S) 2 fenil 4 metil 2,4 dihidro 1H pirazino(2,1 b)isoquinazolina 3,6 diona, observándose un comportamiento atípico, al obtenerse los estereoisómeros 1,4 cis no esperados. En el caso de los derivados de saframicina se han desarrollado estrategias nuevas y eficientes para la construcción del sistema pentacíclico de estos alcaloides, que además de permitir la síntesis asimétrica del esqueleto base de los productos naturales, es una vía de síntesis de sus epímeros, diastereoisómeros y 14,14a dehidroderivados, todas estructuras de potencial actividad. Los intermedios clave de esta estrategia sintética son las 3 arilmetil 3,6,11,11a tetrahidro 2H pirazino(1,2 b)isoquinolina 1,4 dionas que se pueden construir por alquilación de Schöllkopf a partir de 3 bencilpiperazino 2,5 dionas o a partir de 3,6,11,11a tetrahidro 2H pirazino (1,2 b)isoquinolina 1,4 dionas, obteniéndose respectivamente los 3,11a cis y los 3,11a trans derivados.