Mecanismos de neurotoxicidad en el circuito corticoestrialpapel protector del receptor CB1 cannabinoide

Resumen

El estriado es un área del sistema nervioso fundamental para numerosos procesos fisiológicos, principalmente la actividad motora. La neuronas estriatales mayoritarias (MSNs; del inglés medium spiny neurons) reciben aferencias glutamatérgicas de la corteza y el tálamo y se dividen en dos poblaciones, MSNs de la vía directa o indirecta, según a los núcleos que proyectan y los marcadores bioquímicos que expresan. El desequilibrio funcional entre ambas vías forma parte de la patogenia de diversos trastornos de los ganglios basales como las enfermedades de Huntington y Parkinson. La señalización dependiente de receptores metabotrópicos es absolutamente necesaria para el funcionamiento del estriado, y numerosos neurotransmisores o neuromoduladores controlan la actividad y plasticidad de las MSNs. Sin embargo, hasta ahora no se ha dilucidado el impacto de la señalización a través de proteínas Gq en estas neuronas. La señalización endocannabinoide modula la actividad sináptica y, en concreto, el receptor cannabinoide CB1 (CB1R) desempeña un papel neuroprotector frente al daño neuronal. Sin embargo, la evaluación del potencial terapéutico del CB1R en las enfermedades neurológicas se ve dificultada, al menos en parte, por la falta de conocimiento sobre la especificidad celular de su acción. El objetivo general de esta Tesis comprende el estudio de los mecanismos de la vía directa e indirecta implicados en la disfunción corticoestriatal y la neurodegeneración, así como el emplazamiento neurobiológico selectivo de la acción neuroprotectora del CB1R en dicho contexto. Los resultados muestran que la activación sostenida de la señalización a través de proteínas Gq deteriora la funcionalidad de las MSNs, revelando que el mecanismo molecular que subyace a este proceso implica al eje de señalización PLC,Ca2+,PYK2,JNK. Además, se expone, a través de diversos parámetros comportamentales, cómo esta ruta de señalización intracelular se encuentra implicada en el control funcional de las vías corticoestriatales directa e indirecta. Por otro lado, la población de CB1R situada en las proyecciones corticoestriatales, mediante la disminución de la liberación de glutamato, protege selectivamente las MSNs de la vía directa del estriado dorsal del ratón frente al daño en la corteza. Este pool de CB1R también es capaz de proteger las MSNs del daño derivado de la disfunción en los astrocitos estriatales. Por último, la MGL (enzima responsable de la degradación del endocannabinoide 2 araquidonilglicerol) situada en astrocitos participa en la protección de las MSNs mediada por endocannabinoides. Los resultados obtenidos en esta Tesis nos permiten concluir que los circuitos del estriado dorsal pueden ser "activados" por la señalización aguda de Gq o "apagados" por la señalización sostenida de Gq. Específicamente, la activación sostenida de la señalización por Gq inactiva las MSNs del estriado dorsal a través de una vía intracelular que converge en JNK. Además, la población de CB1R situada en las proyecciones corticoestriatales, al menos en gran parte mediante la inhibición de la liberación de glutamato, protege selectivamente las D1R MSNs del estriado dorsal frente al daño cortical producido por excitotoxicidad o mtHtt.