Secuenciación masiva de exomas y uso de TAG-SNPS en genes candidatos para identificar variantes genéticas asociadas a reacciones adversas severas a capecitabina

Resumen

Las fluoropirimidinas, principalmente 5fluorouracilo y capecitabina,siguen constituyendo el pilar fundamental del tratamiento del cáncer colorrectal.Hasta el momento,se han identificado algunos polimorfismos en genes implicados en la farmacocinética y farmacodinamia de las fluoropirimidinas.De hecho, ciertas guías de práctica clínica recomiendan el genotipado de algunas variantes en DPYD,el mayor metabolizador de 5fluorouracilo, con el fin de estimar el riesgo de toxicidad.Sin embargo, el valor predictivo de estas pruebas genéticas sigue siendo claramente insuficiente,lo que dificulta su implantación real en la práctica clínica. Es,por tanto, necesario identificar nuevas variantes genéticas asociadas a toxicidad severa a fluoropirimidinas mediante nuevas aproximaciones para mejorar los test farmacogenéticos actuales.La selección de tagSNPs y la secuenciación masiva de exomas podrían revelar nuevas variantes genéticas asociadas a toxicidad y,o validar las ya existentes, además de ofrecer una visión general del perfil farmacogenético. Identificar nuevas variantes genéticas asociadas a toxicidad inducida por capecitabina y,o validar las ya existentes mediante la selección de un grupo de tagSNPs y secuenciación de exomas de pacientes con toxicidad severa a este fármaco y posterior análisis en genes asociados con la farmacocinética y farmacodinamia de las fluoropirimidinas. Estudio observacional, ambispectivo y multicéntrico en el que se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal tratados con regímenes quimioterápicos basados en capecitabina. El análisis de los tag-SNPs reveló que 10 de ellos estaban asociados con reacciones adversas severas a regímenes quimioterápicos basados en capecitabina: rs12726436, rs2072671 y rs1048977 en CDA; rs12119882 en DPYD; rs2270860 y rs4149178 en SLC22A7; rs2853741 en TYMS; rs699517 común a TYMS y ENOSF1 y rs2279199 y rs4678145 en UMPS. A excepción de rs2072671, la asociación entre dichos polimorfismos genéticos y riesgo de toxicidad inducida por capecitabina no había sido descrita previamente. Por otra parte, se identificaron 5 variantes, localizadas en regiones codificantes de los genes ABCC4, DPYD y MTHFR y clasificadas como dañinas o probablemente dañinas por las herramientas de análisis de funcionalidad de las proteínas, las cuales fueron genotipadas en la población de 319 pacientes. El análisis reveló dos asociaciones estadísticamente significativas entre SNPs y toxicidad severa, DPYD rs1801160 con riesgo de toxicidad global y MTHFR rs1801133 con retraso en la administración de capecitabina por toxicidad. El análisis del efecto acumulativo de las cinco variantes en DPYD reveló una correlación positiva entre la prescripción de factores estimulantes de colonias granulocíticas, toxicidad hepática y global, síndrome mano-pie, astenia y retraso, reducción de dosis o retirada de capecitabina por toxicidad en pacientes y el número de variantes en DPYD, aunque éstas diferencias no fueron estadísticamente significativas. El uso de tagSNPs es una estrategia útil para encontrar nuevos polimorfismos asociados con toxicidad severa a capecitabina en genes candidatos. Por su parte, la secuenciación de exomas permitió validar variantes genéticas previamente descritas asociadas a toxicidad, por lo que es una técnica válida para identificar nuevos biomarcadores. El estudio de variantes en DPYD sugiere que podría haber un efecto acumulativo de variantes con pequeños efectos individuales. Estos polimorfismos, identificados o validados por estos nuevos abordajes, son potenciales marcadores farmacogenéticos que pueden ayudar a mejorar los test predictivos de reacciones adversas severas a capecitabina, facilitando la personalización del tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal.