Neurogénesis hipocampal adultapapel en el deterioro cognitivo post-ictus y estrategias farmacológicas para su modulación

Resumen

El deterioro cognitivo post-ictus se considera actualmente como la principal complicación durante la fase crónica del ictus isquémico. En el cerebro adulto, el hipocampo es una de las estructuras principales implicadas tanto en la codificación como recuperación de la nueva información almacenada en la memoria. En este proceso la neurogénesis juega un papel fundamental. Debido a la actual falta de modelos predictivos centrados en los procesos cerebrales que conllevan al olvido, resulta complicado entender las alteraciones de memoria que se producen tras ictus. En este escenario, el primer objetivo de esta tesis doctoral fue explorar el papel de la neurogénesis hipocampal tras ictus en el deterioro cognitivo. Hemos identificado que el ictus induce una respuesta neurogénica que se mantiene elevada durante un mes, la cual se correlaciona con alteraciones de memoria de tipo contextual y espacial. Apoyando nuestra hipótesis, la potenciación neurogénica post-ictus ya sea mediante tratamiento farmacológico con memantina o mediante el ejercicio físico, supuso un agravamiento del deterioro cognitivo. Por otro lado, el análisis morfológico de las nuevas neuronas generadas tras ictus demostró la formación de neuronas con un fenotipo aberrante de manera diferencial en cada hipocampo, dando lugar a un remodelado patológico de los circuitos hipocampales donde la memoria se encuentra almacenada. De acuerdo con la hipótesis de este trabajo, la inhibición de la neurogénesis post-ictus, mediante estrategias farmacológicas (temozolomida) como genéticas (ratones Nestin-CreERT2/NSE-DTA) se consiguió bloquear el olvido de antiguas memorias. Por tanto, estos resultados sugieren que la modulación de la neurogénesis hipocampal podría considerarse como una prometedora aproximación en el tratamiento del deterioro cognitivo post-ictus. En relación a la neurogénesis hipocampal, a lo largo de la vida del individuo existe un reemplazo continuado de las neuronas granulares del giro dentado. Durante el proceso de maduración de estas nuevas neuronas, se produce en paralelo su integración en los circuitos hipocampales pre-existentes, participando de este modo en los procesos de memoria y aprendizaje. En este escenario, los mecanismos moleculares que se encargan del control de la generación e integración de las nuevas neuronas granulares resultan fundamentales para la correcta función hipocampal. En esta tesis doctoral, hemos explorado el papel del factor de transcripción bHLH-PAS activado por ligando, Receptor de Hidrocarburos Aromáticos (en inglés, aryl hydrocarbon receptor, AhR), en la morfología y propiedades funcionales de las neuronas granulares y su relación con la memoria dependiente de hipocampo mediante el empleo de ratones AhR KO constitutivos y AhR KO tejido específico-inducibles. Los resultados muestran que la ausencia de AhR provoca un deterioro de la función cognitiva dependiente de hipocampo que no es debida a una reducción de la tasa neurogénica, sino al desarrollo de una morfología dendrítica aberrante en las neuronas granulares, las cuales presentaban además un incremento de espinas dendríticas con un fenotipo inmaduro, unas características que se manifestaba en unas propiedades electrofisiológicas alteradas. En conjunto, estos resultados sugieren que AhR juega un papel clave en la modulación de la función hipocampal mediante el control de la adquisición fenotípica apropiada de las neuronas granulares junto con su maduración sináptica.