Polimorfismos en el gen de la calicreína humana 2 (KLK2) y el desarrollo de cáncer de próstata. Relación con la proteína glandular humana 2(HK2) y las formas libre, total y ligada del PSA

Resumen

El cáncer de próstata es uno de los tumores más prevalentes en España y uno de los más frecuentemente diagnosticados en el mundo desarrollado. Se trata de un tumor que progresa de manera indetectable y, en muchas ocasiones, las manifestaciones clínicas sólo aparecen cuando la enfermedad es sistémica. Por lo tanto, se trata de un problema global importante de salud pública, ante el cual se han desarrollado programas de cribado para el diagnóstico precoz. El antígeno prostático específico, PSA, es el marcador tumoral más utilizado para la detección del cáncer de próstata. Sin embargo, la extendida aplicación del PSA como screening ha derivado en un aumento del número de biopsias transrectales muchas de ellas con resultado benigno y que por tanto podrían haberse evitado con el correspondiente ahorro de costes y efectos secundarios. El PSA no es específico del cáncer de próstata y pese a que se considere un marcador tumoral efectivo y órgano específico, su aumento no siempre significa que exista cáncer de próstata. Por esta razón, se han desarrollado múltiples parámetros diagnósticos que, basados en el PSA, mejoran la especificidad en la detección precoz de cáncer de próstata. Los principales parámetros son la densidad del PSA, velocidad del PSA y las formas moleculares del PSA ,libre, total y ligado. Varios estudios han analizado el papel de la glicoproteína hK2 en el diagnóstico de cáncer de próstata. Es una proteasa sérica perteneciente a la misma familia del PSA. Comparten un 80% de secuencia, ambas se expresan en el epitelio prostático y están presentes en el suero y líquido seminal .Usado en combinación con el PSA libre y total se puede obtener una mejor diferenciación entre la hiperplasia benigna de próstata y el cáncer. También se ha identificado en varios trabajos que la hK2 puede predecir peor diferenciación tumoral, extensión extracapsular y recidiva bioquímica en pacientes operados mediante prostatectomía radical. Se ha desarrollado un modelo estadístico que puede predecir el resultado de la biopsia combinando PSA libre, total y ligado junto a hK2, en pacientes con reciente screening de PSA. El uso de este modelo podría reducir sustancialmente el número de biopsias de próstata disminuyendo así el disconfort, el riesgo de infección y el coste asociado al procedimiento. El cáncer de próstata tiene un marcado componente hereditario, con un 42% de probabilidad de herencia. Se han identificado numerosos loci asociados con la susceptibilidad de padecer cáncer de próstata. Existen 7 loci relacionados, en los cromosomas 3, 6, 7q, 8q24, 10, 11 y 19. Además tres de los loci identificados, contenían genes que codificaban la mayor cantidad de productos secretores de la próstata. Estos genes son KLK, que codifica la calicreína hK2,, KLK3, codifica el antígeno prostático específico, y MSMB que codifica la beta microseminoproteína. Los dos primeros se encuentran en el cromosoma 19 y el MSMB en el cromosoma 10. En estos estudios se hablaba de una relación existente entre los polimorfismos presentes en estos genes y el riesgo de padecer cáncer de próstata. Sin embargo estos loci explican aproximadamente el 15% del riesgo familiar de cáncer de próstata. Recientemente un grupo de trabajo ha identificado una asociación más potente entre el polimorfismo rs 198977 en el gen KLK2 y el cáncer de próstata, añadiendo los niveles de hK2 como factor independiente. Este estudio sugiere que la habilidad de un marcador para predecir cáncer se incrementa si se conoce el polimorfismo presente en el gen y viceversa. Son necesarios más estudios que examinen el grado en el que la evaluación del genotipo en estos polimorfismos incremente la precisión del PSA y otras calicreínas medidas en sangre, como marcador predictivo de cáncer de próstata, para conseguir detectar en fases precoces los tumores de próstata que ha de tratarse y evitar biopsias innecesarias.