Validación del péptido intestinal vasoactivo (VIP) como biomarcador pronóstico en enfermedades reumáticas

Resumen

La Artritis Reumatoide (AR) y la Espondiloartritis (EspA) son enfermedades reumáticas inflamatorias y crónicas con un importante componente autoinmune, cuya progresión conduce a la destrucción de las estructuras articulares y con ello a una severa incapacidad funcional y grave deterioro de la calidad de vida de los pacientes. En ambas patologías, la gravedad aumenta debido al largo periodo de tiempo transcurrido desde el comienzo de la enfermedad hasta su diagnóstico e inicio del tratamiento. Sin embargo, una actuación terapéutica precoz durante la ventana de oportunidad basada en estrategias terapéuticas personalizadas es capaz de ralentizar o incluso modificar el curso natural de la enfermedad. En este contexto, adquieren vital importancia los biomarcadores, para diagnóstico, pronóstico y predicción de la respuesta al tratamiento. Los marcadores validados hasta la fecha, en AR (fundamentalmente factor reumatoide, FR, y anticuerpos contra proteínas citrulinadas, ACPA) y en EspA (esencialmente HLA-B27+ y proteína C reactiva), resultan insuficientes clasificando a los pacientes con previsión de peor curso evolutivo y que, por tanto, se beneficiarían de un tratamiento temprano más agresivo. Así, existen aún importantes desafíos en la búsqueda de biomarcadores pronóstico. El Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP) es ampliamente reconocido por sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, muchas de ellas dentro del contexto de las propias enfermedades reumáticas. VIP ejerce sus funciones a través de 3 receptores acoplados a proteína G (VPAC1, VPAC2, PAC1), presentes en células inmunocompetentes. Se ha descrito que los perfiles de expresión del eje VIP/Receptores se encuentran alterados en diversas enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple, el Crohn o el Sjögren. Combinando su relevancia en el contexto de las enfermedades reumáticas con la desregulación observada en otras patologías de base autoinmune, nos preguntamos si el eje VIP/Receptores podría servir como biomarcador pronóstico en las dos enfermedades estudiadas. En primer lugar, estudiamos la evolución de los niveles séricos de VIP en el seguimiento de pacientes con AR y EspA temprana, analizando su relación con parámetros clínicos de la enfermedad. Encontramos que en ambas patologías, los pacientes que no son capaces de regular positivamente los niveles del péptido sufren un peor curso evolutivo de la enfermedad en términos de mayor actividad y mayor discapacidad funcional respectivamente. Posteriormente secuenciamos el gen de VIP en pacientes con AR temprana y niveles extremos de VIP sérico, en busca de variantes genéticas que pudieran explicar las diferencias de expresión. Descubrimos 3 polimorfismos asociados a los niveles del péptido, observando que la combinación de genotipos asociada a los niveles más bajos se relaciona a su vez con los mayores requerimientos de tratamiento. En el caso del rs688136, localizado en 3¿UTR del gen, su asociación al incremento de los niveles de VIP probablemente se debe a su interferencia en la regulación de la expresión génica mediada por el microRNA miR-205-5p. Finalmente, caracterizamos el patrón de expresión de los receptores VPAC1 y VPAC2 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con AR temprana y observamos a lo largo del seguimiento una correlación negativa en la expresión de ambos receptores indicando un posible mecanismo compensatorio. Además, describimos que pacientes con baja expresión de VPAC1 presentan mayor carga inflamatoria y mayor actividad de la enfermedad. En conjunto, estos resultados apuntan hacia el eje VIP/Receptores como biomarcador de severidad en la AR y la EspA, permitiendo complementar el valor predictivo de los marcadores empleados hasta la fecha en la discriminación de pacientes con peor pronóstico.