Nanopartículas de sílice mesoporosa sensibles a ultrasonido para aplicaciones biomédicas//ultrasound-responsive mesoporous silica nanoparticles for biomedical applications

Resumen

Se han desarrollado nanopartículas de sílice mesoporosa con capacidad de liberación de fármacos inducida por ultrasonido. Para ello, se ha llevado a cabo la síntesis y caracterización de una compuerta polimérica que responde a ultrasonido. Se ha realizado el anclaje de dicha compuerta a las nanopartículas, comprobando su capacidad de liberación inducida por ultrasonido, y su capacidad de provocar la muerte de células tumorales in vitro al exponerlas a ultrasonido. El mecanismo por el cual se produce la liberación en las nanopartículas híbridas está ligado a la presencia de cavitación, sin existir relación con el incremento de temperatura macroscópica del medio. Una vez que se ha logrado controlar la liberación de fármacos desde nanotransportadores utilizando ultrasonido, se pasó a evaluar su capacidad de distribución selectiva hacia tumores. En este sentido, se han desarrollado tres estrategias físicoquímicas para conseguir distribución selectiva hacia tumores de nanopartículas de sílice mesoporosa sensibles a ultrasonido. Primero, se han anclado cadenas de polietilenglicol con moléculas de vectorización activa a las nanopartículas híbridas sensibles a ultrasonido. Para ello, se ha puesto a punto una metodología modular por la cual se puede acoplar un agente de vectorización activa de elección en el material híbrido, demostrándose su capacidad de internalización selectiva así como la muerte de células tumorales tras exposición al estímulo. Se ha desarrollado un nuevo tipo de nanopartículas de sílice mesoporosa con vectorización jerarquizada para mejorar su distribución intratumoral. Estas nanopartículas son capaces de exponer su superficie cargada positivamente tras la aplicación de ultrasonido, mediante el desanclaje de cadenas de PEG. La carga superficial positiva expuesta promueve un aumento en la internalización de las nanopartículas, así como un incremento en la toxicidad inducida por nanopartículas cargadas con el antitumoral topotecan. Por último, se ha demostrado la capacidad de inducir la extravasación de nanopartículas de sílice mesoporosa en un modelo in vitro al ser expuestas a cavitación acústica. La combinación de dichas nanopartículas con núcleos de cavitación poliméricos disminuye en gran medida la presión necesaria para conseguir extravasación, lo cual acercaría esta aproximación a una situación mucho más realista y, por tanto, aplicable en el entorno clínico. Se ha explorado una forma de localización de las nanopartículas radicalmente diferente, utilizando células humanas como transportadoras de las nanopartículas. Se ha comprobado la capacidad de células madre mesenquimales de placenta para captar y transportar hacia tumores nanopartículas de sílice mesoporosa con distinta carga superficial. Esta misma capacidad de transporte hacia tumores ha sido demostrada para las nanopartículas híbridas sensibles a ultrasonido. Para ello, fue necesario recubrir con un policatión, polietilenimina, para dotar de carga superficial positiva a las nanopartículas híbridas. El empleo de nanopartículas sensibles al estímulo de ultrasonido permite que la introducción de un antitumoral en las nanopartículas no afecte a la viabilidad de las células transportadoras durante su migración. Una vez expuestas al estímulo, las nanopartículas transportadas por las células liberan el fármaco de su interior ya en el tejido diana. Finalmente, este recubrimiento de polietilenimina permite a las nanopartícuals híbridas actuar como agentes de transfección, produciendo la expresión de un gen suicida en las células madre mesenquimales de placenta. Se mostró también la capacidad de la expresión de dicho gen suicida para producir la muerte de células tumorales cocultivadas con las células vehículo de las nanopartículas.