Efecto del estradiol y la progesterona sobre la migración y función de los neutrófilos en el tracto reproductor femenino inferior

Resum

La mucosa del tracto reproductor femenino (TRF) debe conciliar las funciones reproductoras con la inmunidad para permitir la fecundación y mantener el embarazo. De esta forma, las hormonas sexuales femeninas no solo preparan el ambiente necesario para la reproducción, sino que también lo coordinan con el sistema inmune. A lo largo del ciclo ovárico existen variaciones en el número de neutrófilos en la vagina. Así, durante la fase folicular, los neutrófilos desaparecen del lumen vaginal, a la vez que aumenta la concentración de estradiol (E2). Tras la ovulación, los neutrófilos vuelven a infiltrarse en la vagina a lo largo de la fase lútea, coincidiendo con el pico de progesterona (P4). La hipótesis actual sostiene que las hormonas sexuales femeninas gobiernan este fenómeno, sin embargo, actualmente no se conocen los mecanismos que dirigen esta migración de neutrófilos al lumen vaginal. En este trabajo demostramos que el E2, a través del receptor Esr1, bloquea la migración transepitelial (TEpM) de neutrófilos en el tracto reproductor femenino inferior, concretamente actuando sobre el epitelio del ectocérvix y fórnix, y no sobre los neutrófilos, ya que no poseen receptores de E2 y P4 (Esr1 y Pgr) cuando están en el TRF. Además, identificamos varios mecanismos moleculares que podrían estar involucrados en este proceso, como la quimioquina Cxcl1 o las moléculas de adhesión Cd47 y Cd44 del epitelio, las cuales están reguladas por las hormonas sexuales femeninas. De esta manera, el E2 inhibe la expresión estas moléculas para impedir la TEpM de los neutrófilos durante la ovulación, mientras que la P4 aumenta su expresión durante la fase lútea y con ello la salida de neutrófilos al lumen vaginal. Al mismo tiempo, hemos visto que la regulación hormonal de estas moléculas es independiente de estímulo y tiene lugar tanto en condiciones basales como ante una inseminación o una infección con C. albicans. Por otro lado, hemos descubierto que el E2 y la P4 también tienen un efecto sobre la actividad de los neutrófilos en la vagina. El E2, también a través del receptor Esr1, facilita un ambiente inmunosupresor inhibiendo la capacidad candidacidal de los neutrófilos, mientras que la P4 presenta un efecto inmunoactivador sobre estas células. Además, la falta de receptores hormonales en los neutrófilos del TRF indica que esta regulación tendría lugar de forma indirecta a través de un factor del ambiente vaginal todavía desconocido. Finalmente, en el modelo secuencial de hormonas demostramos que la P4 es capaz de revertir los efectos del E2, restaurando la expresión de Cxcl1, Cd47 y Cd44 en el epitelio, la salida de neutrófilos al lumen vaginal y su actividad candidacidal. De forma adicional, el modelo de ciclo natural nos ha permitido validar estos datos en el ciclo real, comprobando que la expresión de Cd44 en el epitelio apical varía a lo largo del ciclo, disminuyendo durante el proestro y el estro (concentración máxima de E2) y aumentando durante el metaestro y diestro (concentración máxima de P4). Esto correlaciona a esta molécula con una salida de neutrófilos durante el metaestro y diestro y con una disminución de la carga fúngica, lo que subraya el importante papel de los neutrófilos en la candidiasis vaginal. Asimismo, también demostramos que la combinación de E2 y P4 es necesaria para mantener el ciclo de neutrófilos de forma basal (sin estímulos), el cual no se ve alterado tras la infección con C. albicans. Por el contrario, la inseminación con espermatozoides aislados inhibe el flujo de neutrófilos al lumen vaginal. En resumen, nuestros datos aportan un mecanismo hasta ahora desconocido en la conciliación de las funciones reproductoras e inmunes en el TRF, que podría ser útil en el desarrollo de tratamientos para problemas de gran relevancia clínica como trastornos de fertilidad e infecciones vaginales.